CONCLUSIONS

Główne wyniki niniejszego badania są następujące: 1) u większości nie leczonych insuliną pacjentów z cukrzycą typu 2 występują wyższe niż zalecane poziomy glukozy w osoczu/krwi i/lub przesadne wychylenia glukozy po posiłkach; 2) wysokie poposiłkowe stężenia glukozy w osoczu/krwi stwierdzano często również wtedy, gdy długotrwała kontrola glikemii była zadowalająca (HbA1c <7.0%); 3) stężenie glukozy w osoczu/krwi w ciągu dnia nie jest tak silnie powiązane, jak można by sądzić; oraz 4) HbA1c jest bardziej związana z przedpokwitaniowym niż popokwitaniowym stężeniem glukozy w osoczu/krwi.

Wyniki te mają potencjalne implikacje z dwóch różnych perspektyw. Po pierwsze, wskazują one, że wielu pacjentów z cukrzycą z pozornie dobrą kontrolą metaboliczną, jak wnioskuje się na podstawie poziomów HbA1c <7% lub wartości glukozy na czczo <6,6 mmol/l (<120 mg/dl), rzeczywiście ma wysokie poziomy glukozy po posiłkach i/lub przesadne wychylenia glukozy z posiłkami, osiągając nieoczekiwanie wysokie poziomy glukozy w osoczu. U tych osób można rozważyć zastosowanie leków, które są szczególnie skuteczne w tłumieniu poposiłkowych skoków glukozy. Po drugie, wskazują one, że monitorowanie kontroli glikemii i ocena skuteczności leczenia nie mogą być ograniczone do stężenia glukozy na czczo i/lub HbA1c. Rzeczywiście, zarówno glukoza na czczo, jak i HbA1c są słabymi wskaźnikami poziomu glukozy w innych porach dnia, szczególnie tych występujących w stanie poposiłkowym. W szczególności, przedpopołudniowe poziomy glukozy i HbA1c nie dostarczają żadnych dokładnych informacji na temat poposiłkowych szczytów stężenia glukozy. Tak więc, jeśli dąży się do kontrolowania stężenia glukozy w osoczu nie tylko na czczo, ale przez cały dzień, aby uzyskać lepszą długoterminową kontrolę metaboliczną (HbA1c) i zminimalizować ryzyko przewlekłych powikłań cukrzycy, monitorowanie stężenia glukozy nie może być ograniczone do stężenia glukozy na czczo lub przedposiłkowego. Może się to wydawać dość oczywiste, ale nie znajduje potwierdzenia w wielu doniesieniach. Z drugiej strony, nasze dane są zgodne z wynikami badań, według których monitorowanie i korygowanie stężenia glukozy wyłącznie na czczo tylko częściowo poprawia wartość HbA1c, jak w badaniu UKPDS (1), podczas gdy monitorowanie i korygowanie stężenia glukozy przez cały dzień powoduje większą redukcję HbA1c, jak w badaniu DCCT (2) lub Kumamoto Study (8). W rzeczywistości różnica HbA1c u pacjentów poddanych konwencjonalnemu i intensywnemu leczeniu wynosiła ∼1% w badaniu UKPDS i ∼2% w badaniach DCCT i Kumamoto Study.

Wyniki naszego badania sugerują, że poziomy glukozy w stanach po śniadaniu, przed obiadem, po obiedzie, przed kolacją i po kolacji nie są jedynie znoszeniem glukozy na czczo (przed śniadaniem), ale są wynikiem zdolności komórek β trzustki do odpowiedzi na stymulację glukozą i zdolności tkanek obwodowych do pozbywania się glukozy po posiłkach. W konsekwencji, kontrola stężenia glukozy w ciągu dnia może być osiągnięta jedynie poprzez specyficzne interwencje ukierunkowane zarówno na stężenie glukozy na czczo, jak i nie na czczo. Na przykład, nasze dane zdecydowanie sugerują, że u większości pacjentów z cukrzycą typu 2 wydzielanie insuliny po posiłkach może być niewystarczające do utrzymania stężenia glukozy krążącej w pożądanym zakresie. Ten niedobór jest prawdopodobnie głównym czynnikiem odpowiedzialnym za przesadne skoki stężenia glukozy w osoczu/krwi po posiłkach. Osoby te mogą odnieść korzyści ze stosowania leków zdolnych do poprawy nieprawidłowej odpowiedzi insuliny na glukozę lub przywrócenia prawidłowej odpowiedzi.

Wykazaliśmy, że HbA1c była lepiej skorelowana z przedprandialnym niż poposiłkowym poziomem glukozy. Ponadto, przedpokwitaniowe, ale nie poposiłkowe poziomy glukozy były niezależnymi predyktorami HbA1c w analizach wieloczynnikowych. Wyniki te można prawdopodobnie wyjaśnić faktem, że więcej godzin spędza się w okresie międzyprandialnym i nocnym niż w fazie poposiłkowej. W konsekwencji średnie dobowe stężenie glukozy we krwi, główny wyznacznik stopnia zaawansowania procesu glikacji hemoglobiny, jest w większym stopniu funkcją międzypokarmowego i nocnego stężenia glukozy niż skoków glukozy po posiłkach. Dlatego ocena HbA1c słabo informuje o stopniu kontroli glikemii poposiłkowej. Z drugiej strony, średni dobowy poziom glukozy był najsilniejszym korelatem HbA1c, potwierdzając, że proces glikacji jest funkcją średniej ekspozycji na wysokie stężenie glukozy.

Odkrycie, że przedpoposiłkowe stężenie glukozy było silniej związane z HbA1c niż poposiłkowe, jest sprzeczne z wynikami przedstawionymi przez Avignon i wsp. (3). Jednakże, wynik ten jest zgodny z wnioskami, do których doszedł panel ekspertów wyznaczonych przez American Diabetes Association do przeglądu dostępnych danych dotyczących glukozy poposiłkowej (9). Ponadto, wynik ten jest zgodny z danymi z National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III dokumentującymi, że HbA1c była wyższa u osób z hiperglikemią na czczo, ale nie po wyzwoleniu, w porównaniu z osobami z izolowaną hiperglikemią po wyzwoleniu (10). Ponadto większość, choć nie wszystkie (11), badania kliniczne, które opierały się na stosowaniu leków ukierunkowanych na glukozę poposiłkową, ale w których pominięto krótkoterminowe działanie tych leków i ich brak zwiększenia lub zapewnienia podstawowego stężenia insuliny, przyniosły zmniejszenie poposiłkowej glukozy, ale nie zmieniły istotnie HbA1c (12,13,14,15).

Czy rzekome szkodliwe efekty hiperglikemii poposiłkowej są związane z bezwzględną wysokością szczytu stężenia glukozy w osoczu, czy też z wielkością wychylenia glukozy w osoczu po posiłku, jest obecnie trudne do postawienia hipotezy. Bardziej prawdopodobna wydaje się hipoteza pierwsza, zgodnie z którą ten sam wzrost stężenia glukozy w osoczu może być mniej szkodliwy, gdy nałoży się na prawidłową wartość glukozy przed posiłkiem. Nie można jednak a priori wykluczyć hipotezy alternatywnej, a obie hipotezy należy poddać szczegółowym badaniom. Badania te powinny wyjaśnić, czy HbA1c jest w stanie wyczerpująco przedstawić hiperglikemię i wszystkie jej szkodliwe skutki oraz czy hiperglikemia poposiłkowa jest niezależnym czynnikiem przyczyniającym się do patogenezy przewlekłych powikłań cukrzycy.

Brak silnych korelacji między HbA1c a stężeniem glukozy w ciągu jednego dnia jest pośrednim dowodem na to, że profil glukozy w osoczu/krwi zmienia się z dnia na dzień oraz że 5-6 oznaczeń stężenia glukozy w osoczu/krwi w ciągu jednego dnia, chociaż jest bardziej pouczające niż sporadyczne oznaczenia glukozy na czczo lub przypadkowe, nie może odpowiednio opisywać dziennych profili glukozy występujących w okresie 8-10 tygodni. Rzeczywiście, istnieją dobre dowody na to, że kilka oznaczeń glukozy w okresie kilku tygodni jest lepiej skorelowanych z HbA1c niż pojedyncze lub kilka oznaczeń glukozy w ciągu jednego dnia (28). Nasze dane zebrane u pacjentów, którzy zostali poproszeni o kilkakrotne powtórzenie oceny profilu glukozy w domu w okresie 1 miesiąca, są zgodne z takim wnioskiem.

Przeciętnie kontrola metaboliczna była zadowalająca u większości naszych pacjentów ambulatoryjnych. Wynik ten jest zgodny z danymi zebranymi ostatnio u ∼ 20 000 pacjentów z typem 2 badanych w wieloośrodkowym obserwacyjnym badaniu włoskim. W badaniu tym średni czas trwania choroby wynosił 8 lat, a średnia wartość HbA1c – 7,0% (M. Velussi, komunikacja osobista). Pod tym względem włoscy chorzy na cukrzycę typu 2 różnią się od angielskich pacjentów w badaniu UKPDS, u których średnia wartość HbA1c po 9 latach od rozpoznania wynosiła ∼8% w grupie intensywnie leczonej (1). Przyczyny takich różnic nie są oczywiste, ale mogą obejmować zwrócenie większej uwagi na glukozę poposiłkową. Niemniej jednak u wielu badanych przez nas osób HbA1c wynosiła >7%. Co więcej, u większości z nich stężenie glukozy po posiłkach wynosiło >8,9 mmol/l (160 mg/dl), co stanowi górną granicę docelowych wartości stężenia glukozy poposiłkowej wskazaną przez European Diabetes Policy Group (7). Tak więc znaczna część nieleczonych insuliną pacjentów z cukrzycą typu 2, z których wielu wykazywało zadowalający poziom HbA1c, rzeczywiście miała złą kontrolę glukozy po posiłkach. Ponieważ hiperglikemia poposiłkowa jest niezależnym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego w cukrzycy typu 2 (16), szczególna okresowa ocena glikemii poposiłkowej w cukrzycy typu 2, wraz z pomiarem glikemii na czczo i HbA1c, wydaje się uzasadniona.

Pacjenci leczeni sulfonylomocznikami (samodzielnie lub w skojarzeniu z metforminą) wykazywali gorszą kontrolę metaboliczną i bardziej zaznaczone wychylenia glukozy po posiłkach w porównaniu z pacjentami leczonymi samą dietą lub metforminą. Wyniki te nie są zaskakujące, jeśli weźmie się pod uwagę, że pacjenci ci mieli dłuższy czas trwania cukrzycy i, w konsekwencji, byli w bardziej zaawansowanym stadium choroby. Rzeczywiście, UKPDS wyraźnie wskazał, że naturalna historia cukrzycy typu 2 charakteryzuje się stopniowym pogarszaniem się kontroli glikemii (1). Niemniej jednak nasze wyniki wyraźnie dokumentują również, że leki stosowane obecnie w leczeniu cukrzycy typu 2 w większości przypadków nie osiągają celów leczenia cukrzycy.

Ale chociaż poproszono ich o przestrzeganie zwykłej diety w dniu (dniach) badania, możliwe jest, że badani przez nas pacjenci ambulatoryjni w poradni diabetologicznej lepiej niż zwykle przestrzegali diety. Mogło to obniżyć ich szczytowe wartości glukozy poposiłkowej i zmniejszyć korelację glukozy poposiłkowej z HbA1c. Stwierdziliśmy jednak spójne wyniki u pacjentów ambulatoryjnych, którzy oceniali profile glikemii w domu. Ponadto stwierdziliśmy, że przedpokwitaniowe wartości glukozy miały silniejszy związek z HbA1c niż wartości poposiłkowe, gdy retrospektywnie zbadaliśmy profile glukozy u tych pacjentów, którzy regularnie prowadzili domowe monitorowanie stężenia glukozy i pokazywali swój dzienniczek glukozy podczas okresowych wizyt w Klinice Diabetologicznej w Weronie (M.M., B.E., dane niepublikowane). Osoby te z pewnością nie obserwowały dokładniej swojej diety.

W podsumowaniu, monitorowanie stężenia glukozy w cukrzycy typu 2 wydaje się być bardziej złożone niż wcześniej sądzono, ponieważ stężenie glukozy w osoczu na czczo jest raczej słabym wskaźnikiem poziomu glukozy w ciągu dnia. HbA1c wydaje się dostarczać słabych informacji na temat poposiłkowych poziomów glukozy i nie dostarcza informacji na temat skoków stężenia glukozy podczas posiłków. Istotnie, znaczna część pacjentów z cukrzycą typu 2 ma słabą kontrolę stężenia glukozy w stanie nieśpiącym, głównie w okresie poposiłkowym, nawet jeśli HbA1c jest zadowalająca. Osoby te mogą odnieść korzyści ze stosowania leków specjalnie dostosowanych do zapewnienia bardziej fizjologicznego profilu działania insuliny po posiłku. Tak więc wyczerpujący i wszechstronny opis poziomów glukozy w ciągu dnia, biorąc pod uwagę ryzyko, jakie mogą one ze sobą nieść, powinien opierać się na monitorowaniu nie tylko poziomów glukozy na czczo i/lub HbA1c, ale także poziomów glukozy w innych porach dnia, zwłaszcza w okresie poposiłkowym. Domowe monitorowanie stężenia glukozy we krwi wydaje się być odpowiednie do spełnienia tego wymogu. Kontrola poposiłkowego stężenia glukozy jest prawdopodobnie przydatna w uzyskaniu niższego poziomu HbA1c. Bardziej ścisła kontrola stężenia glukozy poposiłkowej może również skutkować lepszymi wynikami leczenia cukrzycy typu 2. Oczekuje się na wyniki badań interwencyjnych zaprojektowanych specjalnie w celu odpowiedzi na to pytanie.