Dlaczego się starzejemy? Kiedy zaczynamy się starzeć? Co to jest marker starzenia się? Czy istnieje granica, do której możemy się starzeć? Te pytania są często rozważane przez ludzkość w ciągu ostatnich kilkuset lat. Jednak pomimo ostatnich postępów w biologii molekularnej i genetyce, tajemnice, które kontrolują długość życia człowieka nie zostały jeszcze rozwikłane.
Wiele teorii zostało zaproponowanych w celu wyjaśnienia procesu starzenia się, ale żadna z nich nie wydaje się być w pełni satysfakcjonująca (1). Tradycyjne teorie starzenia się utrzymują, że starzenie się nie jest adaptacją ani nie jest genetycznie zaprogramowane. Współczesne biologiczne teorie starzenia się u ludzi dzielą się na dwie główne kategorie: teorie zaprogramowane i teorie uszkodzeń lub błędów. Zaprogramowane teorie sugerują, że starzenie się następuje zgodnie z biologicznym harmonogramem, być może jest to kontynuacja tego, który reguluje wzrost i rozwój w dzieciństwie. Regulacja ta zależałaby od zmian w ekspresji genów, które wpływają na systemy odpowiedzialne za utrzymanie, naprawę i reakcje obronne. Teorie uszkodzeń lub błędów podkreślają środowiskowe ataki na żywe organizmy, które wywołują skumulowane uszkodzenia na różnych poziomach jako przyczynę starzenia się.
Teoria zaprogramowana ma trzy podkategorie: 1) Zaprogramowana długowieczność. Starzenie się jest wynikiem sekwencyjnego włączania i wyłączania niektórych genów, ze starości jest zdefiniowany jako czas, kiedy wiek-associated deficyty są manifestowane. Dr Davidovic i wsp. omawiają rolę niestabilności genetycznej w starzeniu się i dynamikę procesu starzenia (1). 2) Teoria endokrynologiczna. Zegary biologiczne działają za pośrednictwem hormonów, kontrolując tempo starzenia się. Ostatnie badania potwierdzają, że starzenie się jest regulowane hormonalnie i że ewolucyjnie konserwowany szlak sygnałowy insulina/IGF-1 (IIS) odgrywa kluczową rolę w hormonalnej regulacji starzenia się. Dr van Heemst omawia potencjalne mechanizmy leżące u podstaw IIS i procesu starzenia się(2). 3) Teoria immunologiczna. Układ odpornościowy jest zaprogramowany na zmniejszanie się wraz z upływem czasu, co prowadzi do zwiększonej podatności na choroby zakaźne, a w konsekwencji do starzenia się i śmierci. Jest dobrze udokumentowane, że skuteczność układu odpornościowego osiąga szczyt w okresie dojrzewania, a następnie stopniowo maleje wraz z wiekiem. Na przykład, gdy człowiek się starzeje, przeciwciała tracą swoją skuteczność i mniej nowych chorób może być skutecznie zwalczanych przez organizm, co powoduje stres komórkowy i ostateczną śmierć (3). Rzeczywiście, dysregulacja odpowiedzi immunologicznej została powiązana z chorobami układu krążenia, stanem zapalnym, chorobą Alzheimera (AD) i nowotworami. Chociaż bezpośrednie związki przyczynowe nie zostały ustalone dla wszystkich tych szkodliwych wyników, układ odpornościowy został przynajmniej pośrednio powiązany (4).
Teoria uszkodzenia lub błędu obejmuje 1) Teorię zużycia. Komórki i tkanki mają istotne części, które zużywają się, powodując starzenie się. Podobnie jak elementy starzejącego się samochodu, części ciała w końcu zużywają się od wielokrotnego użytku, zabijając je, a następnie ciało. Tak więc zużycie teorii starzenia się został po raz pierwszy wprowadzony przez dr August Weismann, niemiecki biolog, w 1882 roku, to brzmi doskonale uzasadnione dla wielu ludzi, nawet dzisiaj, ponieważ jest to, co dzieje się z większości znanych rzeczy wokół nich. 2) Teoria tempa życia. Im większe tempo podstawowej przemiany materii tlenowej organizmu, tym krótsza jest jego długość życia (5). Rate-of-życia teorii starzenia się, podczas gdy pomocne nie jest całkowicie odpowiedni w wyjaśnieniu maksymalnej długości życia (6).Dr Rollo proponuje zmodyfikowaną wersję Pearl’a tempo życia teorii podkreślając hard-wired antagonizm wzrostu (TOR) i odporność na stres (FOXO) (7). 3) Teoria wiązań krzyżowych. Teoria wiązań krzyżowych starzenia się została zaproponowana przez Johana Bjorkstena w 1942 roku (8). Według tej teorii nagromadzenie usieciowanych białek uszkadza komórki i tkanki, spowalniając procesy ustrojowe, co prowadzi do starzenia się. Ostatnie badania pokazują, że reakcje sieciowania są zaangażowane w związane z wiekiem zmiany w badanych białkach (9). 4) Teoria wolnych rodników. Teoria ta, przedstawiona po raz pierwszy przez dr Gerschmana w 1954 r., a rozwinięta przez dr Denhama Harmana (10, 11), głosi, że ponadtlenek i inne wolne rodniki powodują uszkodzenia makrocząsteczkowych składników komórki, dając początek skumulowanym uszkodzeniom powodującym, że komórki, a w końcu narządy, przestają funkcjonować. Makrocząsteczki takie jak kwasy nukleinowe, lipidy, cukry i białka są podatne na atak wolnych rodników. Kwasy nukleinowe mogą otrzymać dodatkową grupę zasadową lub cukrową; pękają w sposób jedno- i dwuniciowy w szkielecie i łączą się z innymi cząsteczkami. Ciało posiada pewne naturalne przeciwutleniacze w postaci enzymów, które pomagają ograniczyć niebezpieczne gromadzenie się tych wolnych rodników, bez których wskaźniki śmierci komórkowej byłyby znacznie zwiększone, a następnie długość życia uległaby zmniejszeniu. Teoria ta została wzmocniona przez eksperymenty, w których gryzonie karmione antyoksydantami osiągnęły większą średnią długość życia. Jednak obecnie istnieją pewne wyniki badań eksperymentalnych, które nie zgadzają się z tą wczesną propozycją. Przegląd dokonany przez Igora Afanas’ev pokazuje, że sygnalizacja reaktywnych form tlenu (ROS) jest prawdopodobnie najważniejszym szlakiem enzymatyczno-genowym odpowiedzialnym za rozwój starości komórek i starzenia się organizmu, a sygnalizacja ROS może być uważana za dalszy rozwój wolnorodnikowej teorii starzenia się (12). 5) Teoria somatycznych uszkodzeń DNA. Uszkodzenia DNA występują w sposób ciągły w komórkach żywych organizmów. Podczas gdy większość z tych uszkodzeń jest naprawiana, niektóre gromadzą się, ponieważ polimerazy DNA i inne mechanizmy naprawcze nie są w stanie skorygować uszkodzeń tak szybko, jak są one najwyraźniej produkowane. W szczególności, istnieją dowody na akumulację uszkodzeń DNA w nie dzielących się komórkach ssaków. Mutacje genetyczne występują i gromadzą się wraz z wiekiem, powodując pogarszanie się stanu komórek i ich nieprawidłowe funkcjonowanie. W szczególności, uszkodzenia mitochondrialnego DNA mogą prowadzić do dysfunkcji mitochondriów. Dlatego starzenie się wynika z uszkodzenia integralności genetycznej komórek ciała.
Od 1930 roku stwierdzono, że ograniczenie kalorii może wydłużyć życie u zwierząt laboratoryjnych (13). Przeprowadzono wiele badań, aby spróbować wyjaśnić mechanizmy leżące u podstaw tego zjawiska. Jednak nasza wiedza pozostaje ograniczona na poziomie genetycznym i molekularnym do 1990 roku (14). Ostatnio grupa Michaela Ristowa dostarczyła dowodów, że efekt ten jest spowodowany zwiększonym tworzeniem się wolnych rodników w mitochondriach, co powoduje wtórną indukcję zwiększonej zdolności obrony antyoksydacyjnej (15). W tym numerze specjalnym, dr Shimokawa i dr Trindade omówić ostatnie ustalenia dotyczące ograniczania kalorii związanych genów lub cząsteczek w modelach gryzoni, szczególnie na roli fork head box O czynników transkrypcyjnych, kinazy białkowej aktywowanej przez AMP i sirtuin (szczególnie SIRT1) w efektach ograniczania kalorii u gryzoni (14).
Niektóre choroby neurologiczne są uważane za wysokiego ryzyka z wiekiem, na przykład, AD, która jest diagnozowana u osób powyżej 65 roku życia. Odkrycie molekularnych podstaw procesów zaangażowanych w ich patologię lub tworzenie i badanie systemów modelowych starzenia się może pomóc nam lepiej zrozumieć proces starzenia się. We wczesnych stadiach choroby najczęściej rozpoznawanym objawem jest niezdolność do przyswajania nowych wspomnień. Ostatnie badania pokazują, że endogenne neuronalne komórki macierzyste w hipokampie dorosłego mózgu mogą być zaangażowane w funkcje pamięci (16). Konsekwentnie, funkcja neuronalnych komórek macierzystych w hipokampie zmniejsza się wraz z postępującym starzeniem się (17), ale przyczyny tego zjawiska są nadal niejasne. Wiadomo, że utrzymanie telomerów wydaje się być niezbędne dla przedłużonego utrzymywania się funkcji komórek macierzystych w narządach o rozległym obrocie komórkowym (18). W 1961 r. dr Hayflick wysunął tezę, że zdolność komórek ludzkich do podziału jest ograniczona do około 50 razy, po czym komórki po prostu przestają się dzielić (teoria starzenia się oparta na limicie Hayflicka) (19). Zgodnie z teorią telomerów, eksperymentalnie wykazano, że telomery skracają się z każdym kolejnym podziałem komórki (20). Niektóre komórki, takie jak komórki jajowe i plemniki, wykorzystują telomerazę do przywrócenia telomerów do końca ich chromosomów, co zapewnia, że komórki mogą kontynuować reprodukcję i promować przetrwanie gatunku. Jednak większości dorosłych komórek brakuje tej zdolności. Gdy telomery osiągną krytyczną długość, komórka przestaje się replikować w znaczącym tempie, a więc umiera, co ostatecznie prowadzi do śmierci całego organizmu. Telomeraza nie może całkowicie zapobiec skracaniu się telomerów również po rozległych podziałach komórek macierzystych, dostarczając przypuszczalnego mechanizmu dla terminowego ograniczenia historii replikacyjnej komórek macierzystych i późniejszego stopniowego zanikania w utrzymaniu homeostazy narządów w starszym wieku (18, 21). Ostatnie badania pokazują, że telomery skracają się z wiekiem w neuronalnych komórkach macierzystych hipokampa i że myszy pozbawione telomerów wykazują zmniejszoną neurogenezę, jak również upośledzone różnicowanie neuronów i neurytogenezę (22). Łącznie, odkrycia te wskazują na związek pomiędzy starzeniem się mózgu, neuralnymi komórkami macierzystymi i chorobami neurologicznymi. Dr Taupin omawia związek starzenia się z neurogenezą, podkreślając rolę neurogenezy dorosłych w patogenezie chorób neurologicznych (23).
Ogółem, podczas gdy wiele teorii starzenia się zostało zaproponowanych, obecnie nie ma konsensusu w tej kwestii. Wiele z proponowanych teorii oddziałuje na siebie w złożony sposób. Poprzez zrozumienie i przetestowanie istniejących i nowych teorii starzenia się, może być możliwe promowanie pomyślnego starzenia się, jak również zwiększenie długości życia ludzkości.
.