Prezentacja przypadku
Szesnastoletni chłopiec został przywieziony do naszego oddziału ze skargami na „drażliwość, regresywne zachowanie, apatię, płaczliwość i wagarowanie”. W rozmowie z rodzicami dowiedziano się, że dolegliwości te występowały od roku. Pacjent zaczął wykazywać lęk podczas separacji z matką, często płakał i skarżył się na niejasne bóle, senność, zapominanie i zmniejszoną koncentrację na przemian z gonitwą myśli, drażliwością, anhedonią, rozproszeniem uwagi, zmniejszeniem snu i apetytu. Mowa była ograniczona, a on sam stopniowo izolował się od rówieśników. Odmawiał chodzenia do szkoły, a gdy go wysłano, często wagarował. Rodzice zgłaszali, że był często niespokojny, spędzał wolny czas przed komputerem i nadmiernie zadłużał ich karty kredytowe, kupując przedmioty on-line. W przeszłości nie odnotowano kompulsywnych zakupów ani zakupów na raty. Przedchorobową osobowość nastolatka opisywano jako ekstrawertyczną, eutymiczną i aktywną. Był lubiany przez swoich przyjaciół, chociaż nauczyciele zgłaszali problemy z koncentracją uwagi, począwszy od drugiej klasy. W badaniu stanu psychicznego odnotowano zaburzenia uwagi, koncentracji, a także bezsenność, osłabienie pamięci operacyjnej i krótkotrwałej, elementarne omamy słuchowe (tj. pukanie i dzwonienie), węchowe (tj. palona guma, perfumy i tytoń) i wzrokowe (tj. biały, podobny do człowieka kształt, obecny zwłaszcza wieczorami) oraz bierne myśli samobójcze. Osąd, myślenie abstrakcyjne i testowanie rzeczywistości były zaburzone. Mowa była hipofoniczna, procesy myślowe spowolniałe. Treść myśli była zubożona i zdominowana przez skargi somatyczne, urojenia odniesienia, poczucie winy i nadawanie myśli. Nastrój był stępiony, a afekt miał ograniczony zakres. Aktywność psychoruchowa i apetyt były zmniejszone.
Pacjent podał, że skargi te pojawiły się w ciągu ostatniego roku, a w ciągu ostatnich trzech miesięcy dołączyły halucynacje. W ciągu ostatniego miesiąca pojawiły się urojenia odniesienia (tj. myślenie, że inni patrzą na niego i mówią o nim), urojenia winy (tj. że zgrzeszył i zostanie ukarany), a pacjent zgłaszał, że jego myśli są nadawane w taki sposób, że inni mogą czytać i rozumieć jego myśli. W wywiadzie nie stwierdzono używania substancji psychoaktywnych, zapalenia mózgu, stosowania leków przeciwpsychotycznych/antiemetycznych, narażenia na działanie związków węgla i monotlenku węgla lub fosforoorganicznych ani czynników stresogennych. Pacjentka nie była wegetarianką. Wywiad chorobowy i rodzinny był bez zmian, zarówno pod względem psychopatologii, jak i przewlekłych schorzeń. W badaniu fizykalnym i neurologicznym stwierdzono zapalenie szklistek, ataksję, sztywność obu barków, sztywność koła zębatego w lewym łokciu, obustronne zaburzenia koordynacji w badaniu móżdżku, ograniczenie ruchów ramion i maskowatą twarz. Obecny był objaw Romberga, choć nie zaobserwowano oznak ani objawów neuropatii obwodowej. Ocena za pomocą The Extrapyramidal Symptom Rating Scale (ESRS) dała wynik 19, z pozytywnymi pozycjami bradykinezji i parkinsonizmu .
Elektroencefalografia, elektromiografia, somatosensoryczne potencjały wywołane, analiza płynu mózgowo-rdzeniowego, MRI czaszki, testy czynnościowe tarczycy i wątroby, enzymy trzustkowe, elektrolity, parathormon, ceruloplazmina i pełna morfologia krwi były w granicach normy. HIV (ELISA) był negatywny. Dwudziestoczterogodzinny poziom miedzi w moczu był w granicach normy. Badanie okulistyczne wykluczyło obecność pierścienia Kaysera Fleischera. Rozmaz krwi obwodowej z barwieniem metodą Wrighta okazał się prawidłowy. Endoskopia wykazała zanik błony śluzowej żołądka, a bioptat pobrany w trakcie endoskopii kolonizację Helicobacter Pylori. Test Schillinga został wykonany w celu ustalenia etiologii niedoboru witaminy B12 i zaobserwowano, że poziom radioaktywnej witaminy B12 był niski zarówno w I, jak i II etapie testu, co było uważane za odzwierciedlenie złego wchłaniania.
Testy psychometryczne z Inwentarzem Depresji Becka (BDI) i Inwentarzem Lęku (BAI) ujawniły wyniki odpowiednio 35 (wynik odcięcia = 17, ciężkie objawy depresyjne) i 36 (bez klinicznie zdefiniowanego wyniku odcięcia, aczkolwiek oznaczającego ciężki lęk). Ocena za pomocą tureckiej wersji Young Mania Rating Scale (YMRS), która nie ma klinicznie zdefiniowanego punktu odcięcia, dała wynik 13. Objawy psychotyczne oceniano za pomocą Skali Syndromu Pozytywnego i Negatywnego, a pacjent uzyskał 20, 23 i 56 punktów dla podskal psychopatologii pozytywnej, negatywnej i ogólnej (łącznie 99). Poziom witaminy B 12 wynosił 166 ng/mL w dwóch kolejnych testach po 6-8 godzinach postu metodą immunoassay przez Advia Centaur XTTM (norma 197-400 ng/mL), natomiast poziom folianów i transkobalaminy był prawidłowy. Hemoglobina wynosiła 10 g/dL (norma 14-18 g/dL), a MCV 98 fL (norma 80-100 fL). Badanie szpiku kostnego nie wykazało zmian megaloblastycznych.
W wyniku wywiadu i oceny oraz zauważenia, że objawy psychotyczne nakładały się na objawy afektywno-lękowe, u pacjenta rozpoznano zaburzenie nastroju z cechami mieszanymi, psychotycznymi z powodu niedoboru witaminy B12 zgodnie z kryteriami DSM-IV-TR i rozpoczęto leczenie risperidonem w dawce 0,5 mg/dobę oraz domięśniową witaminą B12 w dawce 500 mcg/dobę. Risperidon został wybrany ze względu na to, że jest jednym z najczęściej stosowanych atypowych leków przeciwpsychotycznych w leczeniu psychozy, zaburzeń rozwojowych, upośledzenia umysłowego, zaburzeń nastroju i zaburzeń zachowania u dzieci i młodzieży i nie ma znanych interakcji z witaminą B12. Zwykły zakres dawek risperidonu dla ostrej psychozy i zaburzeń nastroju jest zgłaszane do 2-8 mg/dobę, a my zaczęliśmy risperidon na 0,5 mg/dobę, aby pomóc ustabilizować pacjenta, podczas gdy medyczne work-up i zabiegi zostały zakończone. Witamina B12 była jedynym suplementem witaminowym, od którego rozpoczęto leczenie.
W tym samym czasie pacjent został skierowany do leczenia Helicobacter pylori i przepisano mu klarytromycynę w dawce 1000 mg/dobę, lanzoprazol w dawce 60 mg/dobę i amoksycylinę w dawce 2000 mg/dobę. Na wizycie kontrolnej w drugim tygodniu stwierdzono brak cech psychozy, ujemny objaw Romberga, testy móżdżkowe w granicach normy. Objawy pozapiramidowe zmniejszyły się. Zarówno pacjent, jak i jego matka zgłaszali, że apatia, płacz, zachowania regresywne i wagary uległy zmniejszeniu. Ocena za pomocą BDI i BAI wykazała odpowiednio 9 i 15 punktów, podczas gdy ocena za pomocą ESRS i YMRS dała wynik 3 w obu przypadkach. Wyniki PANSS dla pozytywnych, negatywnych i ogólnych podskal psychopatologii wynosiły odpowiednio 13, 15 i 36 (razem 64). Poziom witaminy B12 podczas tej wizyty wynosił 595 ng/mL. W drugim tygodniu odstawiono risperidon i kontynuowano leczenie pozajelitowe witaminą B12 w comiesięcznych iniekcjach przez 3 miesiące. Przebieg czasowy zmian w BDI, BAI, PANSS i jej podskalach, YMRS i ESRS w zależności od poziomu witaminy B12 przedstawiono na rycinie 11.
Poziomy witaminy B12 u pacjenta na poziomie wyjściowym, w 2, 4, 8, 12 i 24 tygodniu w porównaniu ze zmianami w testach psychometrycznych.
Kolejna endoskopia i biopsja w pierwszym miesiącu wykazały eradykację H. pylori z błony śluzowej żołądka. Pacjent był obserwowany przez kolejne 6 miesięcy w miesięcznych odstępach, a objawy psychiatryczne nie nawracały w czasie ostatniej oceny.
Ta praca opisuje przypadek niedoboru witaminy B12 u nastolatka, u którego wystąpiły mieszane objawy zaburzeń nastroju z cechami psychotycznymi, a także objawy pozapiramidowe i jego odpowiedź na leczenie witaminą B12. Chociaż równoczesne podawanie risperidonu u naszego pacjenta można uznać za ograniczenie w świetle doniesień o poprawie objawów psychotycznych już w pierwszym tygodniu, to fakt, że podawana dawka 0,5 mg/dobę była niższa niż dawki zalecane do kontrolowania ostrych psychoz i zaburzeń nastroju może przemawiać za korzystnym efektem leczenia witaminą B12. Przebieg poprawy w środkach psychometrycznych ze zmianami w poziomie witaminy B12 może również wspierać tę hipotezę (rysunek (rysunek11).
Do tej pory było tylko jedno doniesienie o przypadku zaburzeń psychotycznych, ponownie współistniejących z objawami pozapiramidowymi związanymi z niedoborem witaminy B12 i folianów u 12-letniego młodego mężczyzny, a przypadek ten został również zgłoszony z Turcji. Przebieg w czasie i odpowiedź na leczenie, jak również treść objawów pacjenta zgłoszonych przez Dogan i współpracowników wydaje się być podobny do naszego pacjenta i chociaż poziom folianów w naszym pacjencie były w granicach normy, można argumentować, że niedobór witaminy B12 może maskować równoczesny niedobór folianów w naszym patient.
Jest również niejasne, dlaczego niedobór witaminy B12 prowadzi do wybitnych objawów neuro-psychologicznych u niektórych pacjentów, a nie innych. C677T polimorfizm C677T genu reduktazy metylenowo-tetrahydro folianowej (MTHFR), który ma podwyższoną częstość występowania w krajach śródziemnomorskich, może chronić pacjentów z niedoborem poziomu witaminy B12 przed pojawieniem się objawów hematologicznych, a homozygotyczność dla tego genu może być podwyższona w populacjach tureckich, zwłaszcza z Turcji Wschodniej.
Inną interesującą cechą zarówno naszego pacjenta, jak i tego zgłoszonego przez Dogana i kolegów wydaje się być wybitność objawów pozapiramidowych w prezentacji. Może to być spowodowane dysocjacją pomiędzy objawami neurologicznymi i hematologicznymi, przypuszczalnie z powodu polimorfizmu MTHFR lub alternatywnie może to być spowodowane zmianami w zwojach podstawy, zwłaszcza globus pallidus, jak zaobserwowano w Methly-malonic academia. Można również przypuszczać, że pacjenci z mniej poważnymi mutacjami mutazy metylo-malonyloCoA mogą być początkowo bezobjawowi, a zmniejszona aktywność enzymu, być może w sytuacji niedoboru witaminy B12, może prowadzić do zmian w zwojach podstawy. Uderzające może być również to, że zarówno nasz pacjent, jak i inne, dwa przypadki niedoboru witaminy B12 z objawami pozapiramidowymi to mężczyźni. Chociaż brak oceny objętości zwojów podstawy u naszego pacjenta może być również ograniczeniem naszego badania, można powiedzieć, że przyszłe badania oceniające objętości zwojów podstawy u pacjentów z niedoborem witaminy B12 są needed.
Patofizjologia objawów pozapiramidowych u pacjentów z niedoborem witaminy B12 jest daleka od jasności, chociaż istnieją pewne pośrednie dowody. Po pierwsze, S-Adenozylometionina (SAM) w metabolizmie transferu węgla jest jedynym donorem metylu w Centralnym Układzie Nerwowym i myszy nokaut dla enzymu MTHFR zostały zgłoszone do zmniejszonej SAM, globalnej hipometylacji DNA i patologii móżdżku . Po drugie, cysteina, która jest prekursorem głównego wewnątrzkomórkowego bufora redoks glutationu, jest produktem rozpadu homocysteiny, a zatem metabolizmu transferowego węgla. Neurony nie mają tej ścieżki i są zależne od glii do produkcji, co czyni je bardziej podatne na uszkodzenia oksydacyjne. Fakty, że MDA (dialdehyd malonowy) jest miarą peroksydacji lipidów błonowych i że MMA (methyl malonic academia) jest wrodzonym błędem metabolizmu zwykle prezentujące z ostrych objawów pozapiramidowych u niemowląt czasami reaguje na leczenie witaminy B12 również wspierać znaczenie witaminy B12 w zapobieganiu uszkodzeniom oksydacyjnym, być może szczególnie dla neuronów dopaminergicznych . Po trzecie, MTHFR jest również zaangażowany w metabolizm tetrahydrobiopteryny, a ta ostatnia jest wymagana do syntezy dopaminy i serotoniny. Działa również bezpośrednio na specyficzne receptory błonowe w celu uwolnienia neuroprzekaźników monoaminowych, jak również ma specyficzne ochronne działanie antyoksydacyjne na neurony dopaminowe. Dopamina stymuluje również metylację fosfolipidów w błonie neuronów, a reakcja ta zależy od szlaku folianów jednowęglowych, co podkreśla znaczenie związku między neurotransmisją dopaminergiczną a metabolizmem jednowęglowym. Wreszcie, synapsy cholinergiczne mogą być również zaangażowane w patofizjologię ze względu na zależność syntezy choliny od SAM. Globus pallidus wśród zwojów podstawy może być szczególnie podatny na te mechanizmy patofizjologiczne. Niezależnie od zaangażowanego mechanizmu patofizjologicznego, konieczne są dalsze badania obejmujące większe próby w celu określenia częstości występowania objawów pozapiramidowych u pacjentów z niedoborem witaminy B 12 z różnych kohort wiekowych.