Krztusiec lub koklusz jest ostrą chorobą zakaźną dróg oddechowych wywoływaną głównie przez Bordetella pertussis i rzadziej przez Bordetella parapertussis (1). Jeszcze dwie dekady temu krztusiec u dorosłych był ciekawostką medyczną (2-4), ale dzięki oczyszczeniu specyficznych antygenów Bordetella species, opracowaniu wiarygodnych testów immunoenzymatycznych umożliwiających dokładną diagnostykę serologiczną i lepszemu zrozumieniu czasu trwania odporności po szczepieniu, wyraźnie wykazano, że B pertussis jest częstą przyczyną przedłużającego się kaszlu u dorosłych. Rzeczywiście, w ciągu ostatniej dekady częstość jego występowania stopniowo wzrastała zarówno u dorosłych, jak i u nastolatków. W związku z uznaniem znaczenia krztuśca jako przyczyny przedłużającego się kaszlu u dorosłych oraz pojawieniem się nowych acelularnych szczepionek przeciwko krztuścowi, warto dokonać przeglądu aktualnych koncepcji patogenezy krztuśca, jego epidemiologii u dorosłych oraz przydatności przewidywanego wpływu szczepionki acelularnej.
Korzenie nazwy krztusiec („per” oznaczające intensywny lub szkodliwy oraz „tussis” oznaczające kaszel) trafnie opisują objawy kliniczne tej choroby, charakteryzującej się postępującym, powtarzającym się napadowym kaszlem ze stosunkowo niewielkimi dolegliwościami ogólnoustrojowymi. Określenie „krztusiec” pochodzi od charakterystycznego, wdechowego odgłosu kaszlu, często występującego u dzieci. Pierwsze wzmianki o chorobie pojawiły się w Anglii w XVI wieku, ale po raz pierwszy choroba została wyraźnie opisana przez Sydenhama w XVII wieku (5). Dopiero w 1906 roku Bordet i Gengou wyizolowali czynnik etiologiczny z dróg oddechowych chorych dzieci (6).
B pertussis i B parapertussis to nieruchliwe, Gram-ujemne kokcydia, które należą do najmniejszych bakterii, o wymiarach poniżej 1 µm szerokości i długości. W ostatnich latach uzyskano wiele informacji na temat czynników wirulencji wytwarzanych przez B pertussis, regulacji ich ekspresji oraz molekularnych mechanizmów działania. Czynniki wirulencji B pertussis zostały niedawno omówione (7), dlatego w niniejszym opracowaniu zostanie przedstawiony jedynie ich krótki opis. Do ważnych czynników wirulencji należą adhezyny, toksyna cyklazy adenylanowej (AC), cytotoksyna tchawicy (TCT) i toksyna krztuścowa (PT). Adhezyny lub aglutynogeny (w tym hemaglutynina nitkowata, pertaktyna i fimbriae), a być może także TCT i PT, zapewniają redundantną serię interakcji z komórkami rzęskowego nabłonka oddechowego, rozpoczynającą się w nosogardle i schodzącą do głębszych obszarów drzewa tchawiczo-oskrzelowego (8). FHA wydaje się pośredniczyć w wiązaniu się pałeczki krztuśca z wieloma typami komórek poprzez interakcję ze specyficznymi integrynami na powierzchni komórek i jest składnikiem większości szczepionek acelularnych. Pertaktyna jest białkiem błony zewnętrznej, które przyczynia się do wiązania i została włączona do nowych szczepionek acelularnych. Fimbrie również biorą udział w wiązaniu się z powierzchnią komórek, ale na późniejszym etapie procesu. Przy nadmiarowości adhezyn, które przyłączają się do powierzchni komórek i przy udziale PT i TCT w procesie wiązania, trudno było dokładnie określić sekwencję zdarzeń i względną rolę odgrywaną przez każdy z czynników w procesie infekcyjnym.
Po ekspresji czynników adhezyjnych, uważa się, że terminowa i regulowana produkcja egzotoksyn białkowych i TCT stanowi molekularną podstawę klinicznych objawów krztuśca (9). Produkcja toksyny AC, TCT i PT wywierają głęboki wpływ na gospodarza, a ten ostatni jest uważany za główny czynnik odpowiedzialny za charakterystyczny obraz kliniczny krztuśca. Toksyna AC B pertussis jest również hemolizyną i ma zdolność katalizowania produkcji bardzo wysokich poziomów cyklicznego AMP, co ma głęboki wpływ na funkcje przeciwbakteryjne fagocytów. Toksyna ta indukuje również apoptozę w makrofagach i innych komórkach. Struktura molekularna TCT, która jest produktem degradacji w procesie recyklingu warstwy peptydoglikanu, została określona (10) i ma zdolność do powodowania zastoju rzęsek i śmiertelnego działania na komórki nabłonka oddechowego. Na poziomie molekularnym, TCT indukuje produkcję interleukiny-1 i syntazę tlenku azotu. PT należy do grupy bakteryjnych rybosylotransferaz, które mają zdolność modyfikowania specyficznych białek gospodarza, zwłaszcza białek G komórki gospodarza, poprzez hamowanie transdukcji sygnału. Ze względu na działanie na kilka komórek docelowych, powoduje różnorodne efekty (7). Wewnątrztchawicze podanie czystych organizmów Bordetella species i organizmów Bordetella species z niedoborem PT w modelu szczurzym wskazuje na rolę PT w indukcji kaszlu w krztuścu (11,12). Przedłużony czas trwania kaszlu wspiera koncepcję zaangażowania długo działającej toksyny. PT ma inne efekty biologiczne, w tym indukcję limfocytozy, uwrażliwienie na działanie histaminy i zwiększenie wykorzystania glukozy. Czy PT działa samodzielnie w swojej patogennej roli, czy też wymaga innych czynników lub promotorów, nie zostało do końca wyjaśnione. PT jest składnikiem wszystkich acelularnych szczepionek przeciwko krztuścowi.
Krztusiec jest chorobą o zasięgu ogólnoświatowym. Znaczna część wiedzy na temat epidemiologii i historii naturalnej została uzyskana na początku lat 1900, przed wprowadzeniem pierwszej szczepionki w późnych latach 1940. Choroba występuje przez cały rok, a częstość ataków zależy w dużej mierze od intymności i częstotliwości kontaktu z osobami podatnymi. Odsetek ataków wewnątrzzakładowych u osób podatnych na zakażenie wynosił często od 70% do 80%, co świadczy o tym, że jest to bardzo zaraźliwy czynnik. Choroba nie tylko występowała endemicznie, ale także co dwa do pięciu lat miała szczyty epidemii. W erze przedszczepionkowej, średnie wskaźniki zachorowań w Stanach Zjednoczonych były zgłaszane na 157/100,000 populacji. Jednakże, przy zgłoszeniu szacowanym na zaledwie 18%, skorygowany wskaźnik zachorowań był znacznie wyższy i wynosił 872/100,000 populacji. Od 60% do 80% przypadków odnotowano u dzieci poniżej piątego roku życia, a mniej niż 3% przypadków wystąpiło u osób w wieku 15 lat lub starszych (5). Krztusiec był ważną przyczyną umieralności niemowląt, a współczynnik umieralności osiągał w pewnym okresie szczyt 4,3/1000 populacji. Krztusiec w populacji dorosłych w erze przedszczepionkowej był uważany za rzadki i często był mniej ciężki w swojej symptomatologii. Można to prawdopodobnie przypisać wielokrotnemu narażeniu na zachorowanie na krztusiec w dzieciństwie i młodości, co prowadziło do wysokiej odporności u dorosłych. Jednak znaczenie dorosłych jako rezerwuarów Bordetella zostało podkreślone w kilku publikacjach, a Cherry (5) przedstawił fragment oryginalnego opisu „Pertussis Pete” autorstwa Luttingera z 1916 roku. W ciągu kilku tygodni pobytu u różnych krewnych, rozprzestrzenił on krztusiec na kilkoro dzieci przed wyruszeniem do Włoch, po zaciągnięciu się do wojska.
W erze poszczepiennej, zapadalność na krztusiec została drastycznie zmniejszona, ale pozostał on na niskim poziomie endemiczności z ciągłymi cyklicznymi okresami epidemii. Ta obserwacja sugerowała, że immunizacja kontrolowała chorobę, ale niekoniecznie krążenie organizmu w populacji. W erze poszczepiennej nastąpiło również przesunięcie w szczytowym wieku zachorowań w porównaniu z erą przedszczepienną. W Stanach Zjednoczonych od 1982 do 1997 roku, współczynnik zachorowań na krztusiec wykazał umiarkowany wzrost, a znaczący udział uznano za wynik rzeczywistego wzrostu zachorowań na krztusiec u dorosłych lub przynajmniej zwiększonego rozpoznania w tej populacji (13). Ostatnie badanie epidemii krztuśca w Vermont w Stanach Zjednoczonych wykazało, że 23% przypadków stwierdzono u osób w wieku 20 lat lub starszych (14). Zgłoszona zapadalność na krztusiec u młodzieży w Massachusetts w Stanach Zjednoczonych wzrosła z 13/100,000 populacji w 1989 r. do 121/100,000 populacji w 1996 r.; w tym samym okresie wzrosła ona również u dorosłych z 0.4/100,000 populacji do 6/100,000 populacji (14). Dane z Centers for Disease Control and Prevention ujawniły, że odsetek wszystkich zgłoszonych przypadków, które wystąpiły u osób w wieku 10 lat lub starszych, wzrósł z 13% w 1980 r. do 47% w 1998 r. (14). Nie wszystkie z tych wzrostów zostały uznane za związane z poprawą rozpoznawania i zgłaszania. W tych i innych doniesieniach na temat występowania krztuśca u dorosłych (15-21), wspólne cechy obejmowały paroksyzmy kaszlu i kaszel trwający dłużej niż dwa tygodnie. Jest zatem jasne, że dorośli stanowią prawdopodobnie większość pacjentów z krztuścem typu B i główny rezerwuar zakażenia.
Zachorowalność na krztusiec w Kanadzie również zmniejszyła się dramatycznie po wprowadzeniu szczepionki całokomórkowej, ale w ostatniej dekadzie wzrosła (22,23), pomimo wysokiego pokrycia szczepionką dzieci poniżej siódmego roku życia. W latach 90. średnia roczna zapadalność wynosiła 24/100 000 populacji dla osób w wieku 10-19 lat i 2,7/100 000 populacji dla osób w wieku 20 lat i starszych. W trzech kanadyjskich badaniach oszacowano, że wskaźnik wtórnych zachorowań na krztusiec u młodzieży i dorosłych w wyniku kontaktu z domownikami wynosił od 11% do 18% dla osób w wieku od 18 do 29 lat i od 8% do 33% dla osób w wieku 30 lat lub starszych (24-26). Ostatnio oszacowano, że 10% do 25% kanadyjskich nastolatków i dorosłych jest podatnych na zachorowanie na krztusiec (27). Wyjaśnieniem tych wyników jest słabnąca odporność u osób, które w dzieciństwie otrzymały szczepionkę całokomórkową, zmniejszenie się populacji, która mogła nabyć naturalną infekcję o dłużej utrzymującej się odporności, poprawa diagnostyki i nadzoru oraz możliwe zmiany genetyczne w obecnych szczepach w porównaniu ze szczepami B pertussis, z których przygotowano oryginalną szczepionkę całokomórkową.
Poszukiwania mniej reaktogennych szczepionek dla niemowląt i dzieci doprowadziły do opracowania acelularnych szczepionek przeciwko krztuścowi, które zawierają jedno lub więcej oczyszczonych białek organizmu krztuśca, w tym PT, FHA, pertaktynę i aglutynogeny fimbrialne. Bezpieczeństwo i immunogenność tych preparatów wykazano początkowo u dorosłych przed podaniem ich niemowlętom i dzieciom (28-36). Badania te utorowały drogę do stosowania szczepionek acelularnych jako szczepienia przypominającego u starszych dzieci i dorosłych. Immunizacji wydał ostatnio zalecenia dotyczące stosowania u dorosłych acelularnej szczepionki przeciwko krztuścowi, skojarzonej z toksoidem tężcowym i błoniczym (27). Zalecenia te zostały opracowane z uwzględnieniem faktu, że istnieje niewiele danych dotyczących wpływu dawki przypominającej acelularnej szczepionki przeciwko krztuścowi na epidemiologię krztuśca. Skojarzona szczepionka tężcowo-błoniczo-krztuścowa, która jest pierwszym tego typu produktem dopuszczonym do obrotu w Kanadzie, jest obecnie zalecana jako zamiennik zwykle stosowanej dawki przypominającej tężcowo-błoniczej u uprzednio uodpornionych dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych. Szczepionka ta nie jest zalecana do stosowania w serii pierwotnej. Celem jest zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności związanej z zachorowaniami na krztusiec w Kanadzie. Interesująca jest dyskusja, czy nowa skojarzona szczepionka powinna być powszechnie podawana dorosłym w odstępach 10-letnich, aby potencjalnie zmniejszyć rezerwuar nosicielstwa wśród dorosłych i możliwość przeniesienia zakażenia na niemowlęta i dzieci, czy też bardziej opłacalne byłyby programy selektywne (pracownicy opieki dziennej, pracownicy służby zdrowia). W miarę pojawiania się nowych danych, odpowiedzi na te pytania powinny stać się dostępne, aby ukierunkować decydentów na najlepsze opcje w odniesieniu do populacji. Niezależnie od podjętych działań, wzrost zachorowań na krztusiec odnotowany w ostatnich dwóch dekadach prawdopodobnie nie będzie się utrzymywał i miejmy nadzieję, że w literaturze medycznej nie pojawią się nowe przypadki „Pertussis Pete”.
.