I. Problem/warunek.

Rutynowe badania laboratoryjne są wykonywane dość często w szpitalu zarówno w celach diagnostycznych u pacjentów objawowych, jak i w celach przesiewowych u pacjentów bezobjawowych. Wiele z tych badań przesiewowych obejmuje obecnie fosfatazę alkaliczną w surowicy; chociaż enzym ten jest obecny w tkankach całego ciała, najczęściej jest podwyższony u pacjentów z chorobami wątroby i kości. Te częste badania spowodowały dramatyczny wzrost liczby prawidłowych i nieprawidłowych wyników badań chemicznych, które muszą być oceniane przez lekarzy.

Normalne laboratoryjne wartości referencyjne są zdefiniowane jako te występujące w granicach dwóch odchyleń standardowych od średniej obliczonej na podstawie „normalnej” populacji. Dlatego, z definicji, 5% normalnych pacjentów będzie miało nieprawidłowości w danym teście (2,5% jest powyżej i 2,5% jest poniżej zdefiniowanych dwóch odchyleń standardowych). Innym sposobem ujęcia tego problemu jest to, że 1 z każdych 20 zleconych testów może być nieprawidłowy dla zakresu referencyjnego, ale normalny dla mierzonej populacji. Należy podkreślić, że wyniki fałszywie dodatnie są bardziej prawdopodobne u pacjentów, u których prawdopodobieństwo wystąpienia choroby jest niskie.

Fosfatazy zasadowe są grupą metaloenzymów cynkowych, które katalizują hydrolizę estrów fosforanowych o szerokiej dystrybucji tkankowej. Jak sama nazwa wskazuje, enzym ten działa najlepiej przy zasadowym pH, dlatego też jest on praktycznie nieaktywny we krwi. Fosfatazy alkaliczne działają poprzez rozszczepianie fosforu, tworząc środowisko alkaliczne. Występują one głównie w wątrobie i kościach, przy czym enzymy jelitowe przyczyniają się do 20% całkowitej aktywności; inne łożyska tkankowe obejmują nerki, łożysko, korę nadnerczy, płuca.

Pochodzenie fosfatazy alkalicznej w surowicy interesowało wielu pracowników od czasu, gdy H. D. Kay (1929) i W. M. Roberts (1930) wykazali, że zwiększona aktywność surowicy występowała w niektórych zaburzeniach kostnych i wątrobowo-żółciowych. Od dawna wiadomo, że fosfataza alkaliczna w surowicy pochodzi z tkanek bogatych w enzym, a pochodzenie tego enzymu jest ściśle związane z mechanizmami, dzięki którym aktywność surowicy wzrasta w zdrowiu i w chorobie.

W celu zapewnienia wysokiej jakości, opłacalnej (fiskalnej i niefiskalnej) opieki zdrowotnej, racjonalne podejście do właściwej oceny podwyższonej fosfatazy alkalicznej w surowicy jest niezbędne dla wszystkich praktykujących lekarzy. Interpretacja wszystkich testów medycznych powinna być dokonywana w kontekście klinicznym pacjenta. Dlatego wstępna ocena pacjenta z podwyższoną fosfatazą alkaliczną musi obejmować ocenę objawów pacjenta, czynników ryzyka, chorób współistniejących, przyjmowanych leków lub leków, historii choroby i wyników badania fizykalnego, a nawet rozważenie możliwości wystąpienia błędu laboratoryjnego.

A. Jaka jest diagnostyka różnicowa tego problemu?

Fosfataza alkaliczna jest szeroko rozpowszechniona w całym organizmie i normalnie występuje w miąższu wątroby, osteoblastach, błonie śluzowej jelit, komórkach łożyska i nabłonku nerek. Chociaż głównym celem pomiaru fosfatazy alkalicznej jest sprawdzenie, czy nie występuje choroba kości lub wątroby, tworząc diagnozę różnicową należy skupić się na patologii (patrz poniżej, przyczyny normalnych, fizjologicznych wzrostów) występującej w każdym miejscu, w którym znajduje się enzym. Ponieważ fosfataza alkaliczna jest zwykle mierzona zbiorczo w ramach „testów czynności wątroby”, pomocne może być rozpoczęcie od uporządkowania rozpoznań według wątrobowo-żółciowych i pozawątrobowych przyczyn podwyższonej fosfatazy alkalicznej.

Wątrobowe przyczyny podwyższonego poziomu fosfatazy zasadowej można dalej podzielić na cholestatyczną/konstytutywną chorobę wątroby lub naciekową chorobę wątroby:

Cholestatyczna/konstytutywna choroba wątroby:

• Drożność dróg żółciowych (wewnątrzwątrobowych lub zewnątrzwątrobowych)

• Zapalenie wątroby (wirusowe, pasożytnicze, wywołane alkoholem, ropnie)

• Pierwotna żółciowa marskość wątroby

• Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych

• Zapalenie wywołane stosowaniem leków (w tym całkowite żywienie pozajelitowe)

• Wątroba zastoinowa/ zastoinowa niewydolność serca

• Nie-posocznica wątrobowo-żółciowa

• Cholestaza pooperacyjna

• Odrzucanie narządów po przeszczepie

• Dorosła żółciopenia

• Dziedziczone zaburzenia cholestazy

Choroba naciekowa:

• Metastazy do wątroby

• Pierwotne nowotwory złośliwe (chłoniak, rak wątrobowokomórkowy)

• Sarkoidoza, gruźlica, i inne choroby ziarniniakowe

• Stłuszczenie wątroby

• Amyloidoza

Niewątrobowe przyczyny podwyższonego poziomu fosfatazy zasadowej można dalej podzielić na choroby osteoblastyczne/ kostne i nie kostne, nie wątrobowe:

Osteoblastic/bone disease:

• Choroba Pageta (historycznie znana jako osteitis deformans)

• Fizjologiczny i patologiczny rozrost kości (gojące się złamania, osteoblastyczne guzy kości, nowotwory przerzutowe do kości, szpiczak, osteomalacja)

• Nadczynność tarczycy

• Nadczynność przytarczyc (osteitis fibrosa cystica)

• Przewlekłe osteomyelitis

• Niedobór witaminy D

• Leczenie osteoporozy

• Acromegalia

Nie-kości, choroby inne niż wątroba:

• Zapalenie przewodu pokarmowego (owrzodzenia, nieswoiste zapalenia jelit)

• Rak (oskrzeli, piersi, okrężnicy, jajnika, szyjki macicy, gruczołu krokowego)

• Nadfosfatemia

• Niedokrwistość niedobarwliwa

• Zawał mięśnia sercowego, nerek, a czasami płuc

• Niewydolność nerek (osteodystrofia nerkowa, zmniejszony klirens)

B. Opisać podejście/metodę diagnostyczną u pacjenta z tym problemem.

W przypadku stwierdzenia podwyższonej aktywności fosfatazy alkalicznej w surowicy należy ją interpretować w kontekście klinicznym, uwzględniając dane historyczne i badanie przedmiotowe pacjenta. Aktywność enzymatyczna fosfatazy alkalicznej jest stymulowana w tkankach podczas aktywnego metabolizmu i jako taka istnieje zarówno fizjologiczna, jak i patologiczna przyczyna podwyższenia poziomu tego enzymu. Dlatego pierwszym krokiem w diagnostyce powinna być ocena fizjologicznych przyczyn podwyższenia.

1. Ocena fizjologicznych przyczyn podwyższenia:

Pomiar na czczo: Poziom fosfatazy alkalicznej w surowicy może wzrosnąć (do dwukrotnego przekroczenia górnej granicy normy) po spożyciu pokarmu, szczególnie u pacjentów z grupą krwi O lub B, w wyniku działania izoenzymu jelitowego.

Użyj odpowiednich do wieku populacji referencyjnych dla zakresów: U dzieci aktywność fosfatazy alkalicznej w surowicy jest znacznie podwyższona i dobrze koreluje z tempem wzrostu kości. Ponadto, pacjenci powyżej 60 roku życia mają nieco wyższe wartości (do 1,5 raza powyżej normy) niż młodsi dorośli. Obecnie oddzielne zakresy referencyjne są wymagane tylko dla dzieci, w zależności od wieku i płci; pojedynczy zakres referencyjny jest odpowiedni dla dorosłych w wieku powyżej 25 lat.

Używaj odpowiednich zakresów referencyjnych dla pacjentek w ciąży: Kobiety w trzecim trymestrze ciąży mają podwyższony poziom fosfatazy alkalicznej (wzrost do 2-3 razy w stosunku do normy) z powodu napływu łożyskowej fosfatazy alkalicznej. Wymagany jest oddzielny zakres referencyjny dla pacjentek w ciąży.

Wykazanie przyczyny niegenetycznej na podstawie wywiadu rodzinnego: Istnieją doniesienia o łagodnym rodzinnym podwyższeniu poziomu fosfatazy alkalicznej w surowicy z powodu zwiększonego poziomu jelitowej fosfatazy alkalicznej.

2. Określenie źródła fosfatazy alkalicznej:

Z powodu różnorodnych źródeł enzymu, pierwszym krokiem w określaniu niefizjologicznie podwyższonego poziomu fosfatazy alkalicznej jest identyfikacja źródła podwyższenia. Rozdział elektroforetyczny na odrębne izoenzymy na żelu poliakrylamidowym lub Sepharose jest najbardziej czułym i specyficznym sposobem, aby to zrobić; jednak te testy nie są szeroko dostępne i nie są powszechnie stosowane. Pochodzenie wątrobowe może być w tych przypadkach oceniane przez uzyskanie poziomu γ-glutamylotransferazy lub 5′-nukleotydazy w surowicy.

Oba poziomy tych enzymów są zwykle podwyższone równolegle z podwyższeniem poziomu fosfatazy zasadowej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Stwierdzenie podwyższonego poziomu fosfatazy alkalicznej w surowicy, ale prawidłowego poziomu γ-glutamylotransferazy lub 5′-nukleotydazy w surowicy powinno skłonić do oceny pod kątem innych niż wątrobowe przyczyn podwyższonego poziomu fosfatazy alkalicznej.

Alternatywnie, źródło może być zidentyfikowane przy użyciu testów, które obejmują denaturację termiczną enzymu. Stwierdzenie podwyższonego poziomu fosfatazy alkalicznej w surowicy u pacjenta z frakcją stabilną termicznie silnie sugeruje, że źródłem jest łożysko lub guz (izoenzym Regana). Podatność na inaktywację pod wpływem ciepła wzrasta odpowiednio dla fosfatazy alkalicznej jelitowej, wątrobowej i kostnej, przy czym kostna jest zdecydowanie najbardziej wrażliwa. Test ten jest niewiarygodny i ani czuły, ani swoisty jak powyższe testy.

3. Oceń tkankowo swoiste podwyższenie fosfatazy alkalicznej:

Wątrobowa fosfataza alkaliczna:

Jeśli nadmiar fosfatazy alkalicznej jest określony jako pochodzący z wątroby, pacjent powinien być oceniony pod kątem cholestatycznej lub naciekowej choroby wątroby. Wstępne badania powinny obejmować USG prawego górnego kwadrantu, które może ocenić drogi żółciowe, jak również miąższ wątroby, a także przeciwciało antymitochondrialne, które jest wysoce sugestywne dla pierwotnej marskości żółciowej.

Stwierdzenie poszerzenia dróg żółciowych sugeruje obecność niedrożności dróg żółciowych. W takim przypadku, lub w przypadku kamicy przewodowej, kolejnym badaniem powinna być endoskopowa cholangiopankreatografia wsteczna w celu zidentyfikowania przyczyny niedrożności i, jeśli to możliwe, podjęcia interwencji.

Pacjenci z przeciwciałami antymitochondrialnymi w surowicy powinni być poddani biopsji wątroby w celu potwierdzenia rozpoznania pierwotnej marskości żółciowej.

Jeśli zarówno przeciwciała antymitochondrialne w surowicy są ujemne, jak i USG prawego górnego kwadrantu nie wykazuje nieprawidłowości, należy ocenić stopień podwyższenia poziomu fosfatazy alkalicznej w surowicy. Jeśli poziom ten jest >50% powyżej normy przez ponad 6 miesięcy, zaleca się biopsję wątroby i wykonanie endoskopowej cholangiopankreatografii wstecznej lub cholangiopankreatografii rezonansu magnetycznego. Jeśli stężenie fosfatazy alkalicznej jest niższe, wyniki wszystkich innych testów na obecność enzymów wątrobowych są prawidłowe, a pacjent nie ma objawów, można prowadzić wyłącznie obserwację.

Niewątrobowa fosfataza alkaliczna:

Ponieważ podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej w surowicy pochodzi głównie z wątroby i kości, należy skupić się na przyczynach wysokiego stężenia izoenzymów kostnych, jeżeli stwierdzono, że podwyższenie jest pochodzenia niewątrobowego i nie ma innego wyraźnego źródła.

Izoenzym kostny jest podwyższony w wyniku zwiększonej aktywności osteoblastycznej. Najwyższe wartości całkowite przypisano chorobie Pageta i osteomalacji/krzywicy, przy czym poziomy korelują z rozległością choroby w badaniach szkieletowych i z parametrami resorpcji kości. Poza tymi procesami chorobowymi, ocena stanu zdrowia szkieletu i specyficznych zaburzeń kostnych powinna być prowadzona w kontekście klinicznym pacjenta.

Podobnie, jeśli chodzi o diagnostykę pozakostnych, pozawątrobowych przyczyn podwyższonego poziomu fosfatazy alkalicznej, diagnostyka może być szeroka i powinna być prowadzona w kontekście klinicznym pacjenta.

Informacje historyczne ważne w diagnostyce tego problemu.

Pełny wywiad lekarski jest prawdopodobnie najważniejszą częścią oceny pacjenta z podwyższonym stężeniem fosfatazy alkalicznej w surowicy, w szczególności skupiającą się na wspólnych przyczynach opisanych powyżej.

W odniesieniu do wątrobowych przyczyn podwyższonego stężenia fosfatazy alkalicznej wywiad kliniczny powinien koncentrować się na objawach choroby wątroby – ich naturze, wzorcu początku i progresji – oraz związanych z nimi czynnikach ryzyka. Do objawów choroby wątroby należą objawy konstytucjonalne, takie jak zmęczenie, osłabienie, nudności, słaby apetyt, złe samopoczucie, jak również bardziej specyficzne dla wątroby objawy, takie jak żółtaczka, ciemny mocz, jasne stolce, świąd, bóle brzucha i wzdęcia. Główne czynniki ryzyka, których należy poszukiwać w wywiadzie, obejmują szczegóły dotyczące spożywania alkoholu, leków (w tym związków ziołowych, leków wydawanych na receptę, leków nielegalnych i leków dostępnych bez recepty), nawyków osobistych, aktywności seksualnej, podróży, ekspozycji pozajelitowej, niedawnych zabiegów chirurgicznych, niedawnej historii podróży i rodzinnej historii chorób wątroby.

Ocena w kierunku przyczyn osteoblastycznych/ kostnych powinna koncentrować się na objawach bólu kości, złamaniach w wywiadzie, deformacjach kości, skurczach mięśni, skurczach, trudnościach w chodzeniu, zapaleniu stawów i drętwieniu/ mrowieniu. Jednak wielu z tych pacjentów jest bezobjawowych.

Manewry badania fizykalnego, które mogą być przydatne w rozpoznaniu przyczyny tego problemu.

Badanie fizykalne zazwyczaj uzupełnia, a nie zastępuje potrzebę dodatkowych metod diagnostycznych podczas oceny podwyższonej fosfatazy zasadowej w surowicy. Typowe objawy w chorobie wątroby to: żółtaczka, powiększenie wątroby, tkliwość wątroby, powiększenie śledziony, naczyniaki pajączkowate, rumień dłoni, wykwity, osłabienie siły mięśniowej, wodobrzusze, obrzęk, poszerzenie żył brzusznych, asterixis, dezorientacja, ginekomastia, zanik jąder. Badanie szkieletu może ujawnić tkliwość kości lub deformacje.

Badania laboratoryjne, radiograficzne i inne, które mogą być przydatne w rozpoznaniu przyczyny tego problemu.

Patrz powyżej w podejściu diagnostycznym.

C. Kryteria rozpoznawania każdego rozpoznania w powyższej metodzie.

Posiadanie wysokiego wskaźnika podejrzeń w odniesieniu do poszczególnych chorób pomaga w prowadzeniu badań diagnostycznych. Uwzględniono metody diagnostyczne związane z częstymi chorobami przebiegającymi z podwyższonym stężeniem fosfatazy alkalicznej w surowicy:

Cholestatyczne/zespołowe choroby wątroby:

• Drożność dróg żółciowych:Poszerzenie może być wstępnie uwidocznione w badaniu ultrasonograficznym i potwierdzone w endoskopowej cholangiopankreatografii wstecznej lub cholangiopankreatografii rezonansu magnetycznego, które mogą również umożliwić rozpoznanie etiologii.

• Pierwotna żółciowa marskość wątroby:Obecność przeciwciał antymitochondrialnych w kontekście podwyższonej fosfatazy alkalicznej bez jawnych nieprawidłowości powinna skłonić do wykonania biopsji wątroby wykazującej zniszczenie dróg żółciowych i ziarniniakowe zapalenie dróg żółciowych, co jest zarówno diagnostyczne, jak i ważne w ocenie zaawansowania choroby.

• Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych: p-ANCA jest dodatnie u większości pacjentów, chociaż endoskopowa cholangiopankreatografia wsteczna lub cholangiopankreatografia rezonansu magnetycznego wykazujące wieloogniskowe paciorkowate zwężenia dróg żółciowych są diagnostyczne.

• Leczenie: istnieje ponad 600 leków, które według doniesień mogą powodować uszkodzenie wątroby. Ważna jest świadomość działań niepożądanych leków (zarówno wydawanych na receptę, jak i bez recepty). Rozpoznanie uszkodzenia wątroby wywołanego lekami często wymaga wykluczenia przyczyn wirusowych, toksycznych, sercowo-naczyniowych, dziedzicznych i złośliwych. W praktyce klinicznej często wykonuje się próbę odstawienia podejrzanego leku, a następnie ponowną kontrolę stężenia fosfatazy alkalicznej w surowicy.

Infiltracyjna choroba wątroby:

Pierwotny nowotwór złośliwy i przerzuty do wątroby:Zmiany te są zwykle widoczne w badaniu ultrasonograficznym, czasami wymagają biopsji w celu rozpoznania tkankowego

Sarkoidoza:Zmiany mogą być widoczne w badaniu ultrasonograficznym, często w celu odróżnienia od nowotworu złośliwego konieczne jest wykonanie biopsji wątroby, w której widoczne są charakterystyczne ziarniniaki nieserowaciejące. Należy również wykluczyć leki i inne przyczyny choroby ziarniniakowej.

Stłuszczenie wątroby:Różne metody radiograficzne mogą wykryć obecność tłuszczu w wątrobie, często widocznego w badaniu USG prawego górnego kwadrantu. Stłuszczenie wątroby może być związane z otyłością, cukrzycą, spożywaniem alkoholu, chemioterapią.

Amyloidoza:W badaniach radiograficznych można wykazać hepatomegalię, która może świadczyć o niejednorodnym zajęciu wątroby. Biopsja wątroby wykazująca dwójłomność z barwieniem czerwienią Kongo pozwala na ustalenie rozpoznania; nie pozwala jednak na określenie typu amyloidozy. W związku z tym, jeśli to możliwe, preferowane są biopsje tłuszczu, skóry lub odbytnicy.

Choroba osteoblastyczna/kości:

Choroba Pageta: Rozpoznanie stawia się przede wszystkim na podstawie wykazania charakterystycznych zniekształceń kości w obrazie radiologicznym w kontekście markerów obrotu kostnego w surowicy.

Fizjologiczny i patologiczny wzrost kości:Zazwyczaj rozpoznanie potwierdza się za pomocą badań radiograficznych.

Nadczynność tarczycy:Rozpoznanie za pomocą pomiaru stężenia hormonu stymulującego tarczycę i tyroksyny w surowicy.

Nadczynność przytarczyc: Diagnostyka za pomocą pomiaru stężenia wapnia i hormonu przytarczyc w surowicy.

D. Nadużywane lub „marnowane” badania diagnostyczne związane z oceną tego problemu.

N/A

A. Postępowanie w przypadku problemu klinicznego podwyższonej fosfatazy alkalicznej.

Rzadko lekarz napotka nagłe stany z izolowanym podwyższeniem fosfatazy alkalicznej, które wymagają leczenia przed wykonaniem odpowiednich badań diagnostycznych. W nagłych stanach związanych z podwyższonym poziomem fosfatazy zasadowej (np. ostra niewydolność wątroby, posocznica nie związana z układem wątrobowo-żółciowym, tyreotoksykoza), będą istniały inne, bardziej specyficzne wyniki, które pomogą nakierować lekarza na określone plany leczenia.

B. Częste pułapki i działania niepożądane związane z postępowaniem w tym problemie klinicznym.

N/A

IV. What’s the evidence?

„AGA Technical Review on the Evaluation of Liver Chemistry Tests”. Gastroenterology. vol. 123. 2002. pp. 1367-1384.

Friedman, SL, McQuaid, KR, Grendell, JH. „Current Diagnosis and Treatment in Gastroenterology”. McGraw Hill. 2003.

Kaplan, MM. „Alkaline Phosphatase”. The New England Journal of Medicine… vol. 286. 1972. pp. 200-202.

Kasper, DL, Braunwald, E, Fauci, AS. „Harrison’s Principles of Internal Medicine”. McGraw Hill. 2005.

Pratt, DS, Kaplan, MM. „Evaluation of Abnormal Liver-Enzyme Results in Asymptomatic Patients.”. The New England Journal of Medicine… vol. 342. 2000. pp. 1266-1271.

Sarac, F, Saygili, F. ” Causes of High Bone Alkaline Phosphatase”. Biotechnologia i Aparatura Biotechnologiczna. vol. 21. 2007. pp. 194-197.