The Pregabalin and Gabapentin Prospective Clinical Trial for the Treatment of Sciatica: A Randomised, Double-Blind, Cross-over Study (PAGPROS) jest podwójnie ślepym, randomizowanym, podwójnie ślepym, krzyżowym badaniem porównującym PGB z GBP w leczeniu CS (ryc. 1). Zgodę etyczną uzyskano od lokalnej komisji ds. etyki badań nad ludźmi, a badanie zostało zarejestrowane w Australian and New Zealand Clinical Trials Registry (ANZCTR, 12613000559718). Protokół badania jest zgodny z wytycznymi Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT) statement (plik dodatkowy 1), a rycina SPIRIT i diagram CONSORT są przedstawione na rycinach 1 i 2.

Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT) figure for Pregabalin and Gabapentin Prospective Clinical Trial for the Treatment of Sciatica: A Randomised, Double-Blind, Cross-over Study (PAGPROS). HLOC Health Locus of Control Scale

Schemat przepływu ujednoliconych standardów raportowania badań (CONSORT) dla badania Pregabalin and Gabapentin Prospective Clinical Trial for the Treatment of Sciatica: A Randomised, Double-Blind, Cross-over Study (PAGPROS)

Uczestnicy i rekrutacja

Uczestnicy z jednostronną CS będą rekrutowani na podstawie obecności w specjalistycznej klinice neurochirurgii w dużym szpitalu trzeciorzędowym zlokalizowanym w Townsville w Australii. Specjaliści prowadzący badanie, w skład których wchodzą konsultanci neurochirurdzy, przeprowadzą ocenę medyczną w celu zebrania odpowiedniej historii choroby i przyjmowania leków oraz prześwietlą pacjenta pod kątem kryteriów kwalifikacji. Ta wstępna interwencja obejmie podstawowe wyniki VAS, ODI i HLOC. Pacjent zostanie następnie skierowany do farmaceuty prowadzącego badanie, który pozostanie niezależny od zespołu leczącego, w celu uzyskania zgody i podpisania dokumentu świadomej zgody.

Pacjenci są uznawani za kwalifikujących się do badania, jeśli spełniają wszystkie poniższe kryteria:

• Ból promieniujący tylko do jednej nogi do, na lub poniżej poziomu kolana

• Potwierdzona obrazowaniem rezonansu magnetycznego/tomografii komputerowej rwa kulszowa spowodowana stanem zwyrodnieniowym (np, choroba zwyrodnieniowa dysku, rozrost ostrogi kostnej, skolioza zwyrodnieniowa)

• Bezstronny wobec stosowania PGB i GBP

• W wieku 18 lat lub starszy

• Wystarczające rozumienie języka angielskiego lub dostępna pomoc tłumacza w celu ukończenia leczenia i oceny w ramach badania

Leki towarzyszące, w tym leki przeciwbólowe i leki działające depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy (paracetamol, NLPZ i opioidy), mogą być kontynuowane pod warunkiem, że dawka leku była stabilna przez 30 dni przed rozpoczęciem badania.

Pacjenci będą wykluczeni, jeśli spełniają którekolwiek z następujących kryteriów:

• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, lub kobiety planujące poczęcie w okresie badania

• Pacjenci w wywiadzie lub wyniki badań laboratoryjnych sugerujące obecność neuropatii dziedzicznej lub neuropatii przypisywanej innym przyczynom (niedoczynność tarczycy, niedobór witaminy B12, choroba tkanki łącznej, amyloidoza, narażenie na czynniki toksyczne)

• Duża choroba układu narządowego, cukrzycowa sercowo-naczyniowa neuropatia autonomiczna z zaburzeniami równowagi sympatykomimetycznej, wyjściowe niedociśnienie posturalne powyżej 20 mmHg

• Szczególne przeciwwskazania do stosowania PGB lub GBP (uczulenie na lub znaczne zaburzenia czynności nerek); Zarówno PGB, jak i GBP są w przeważającej mierze wydalane nerkowo, dlatego pacjenci z szacunkowym klirensem kreatyniny < 60 ml/minutę będą wykluczeni

• Inne leki neurologiczne, takie jak inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (paroksetyna, fluoksetyna), podwójne (serotonina i noradrenalina) inhibitory wychwytu zwrotnego (wenlafaksyna), benzodiazepiny, leki przeciwdrgawkowe (kwas walproinowy, karbamazepina), leki przeciwpsychotyczne (klozapina, olanzapina, lub leki przeciw zaburzeniom dwubiegunowym (lit)

• Osoby z rozpoznaniem raka, demencji, ciężką chorobą psychiczną lub innym stanem, który znacząco zmniejszy zdolność do wyrażenia zgody i (lub) pełnego podjęcia programu

• Neuropatie cukrzycowe i (lub) związane z HIV

Jeśli pacjent się kwalifikuje, niezaślepiony niezależny farmaceuta prowadzący badanie uzyska świadomą zgodę i powiadomi zespół badawczy. Uczestnik zostanie następnie randomizowany, a farmaceuta będzie wydawał i doradzał w zakresie leków stosowanych w badaniu oraz umawiał wizyty wraz z przypomnieniami. W tym momencie dane wyjściowe zostaną potwierdzone przez farmaceutę jako zebrane podczas pierwszej wizyty lub później przez telefon, zanim uczestnik rozpocznie przyjmowanie leków badanych. Po zebraniu danych wyjściowych badacz poinstruuje uczestnika, aby zerwał plombę na opakowaniu leku i rozpoczął przyjmowanie leku badanego zgodnie z instrukcją dawkowania. W tym momencie uznaje się, że uczestnik został włączony do badania.

Aby zapewnić spójność, badacze upewnią się, że protokół jest przestrzegany i że monitorowana jest dobra praktyka kliniczna. Lekarze rodzinni będą mogli kierować pacjentów ze społeczności do badania za pośrednictwem numeru kontaktowego gorącej linii specjalisty ds. badania, pod którym pacjent jest sprawdzany przez specjalistę ds. badania, aby zapewnić spójność rejestracji.

Randomizacja i zaślepienie

Farmaceuta prowadzący badanie (bez zaślepienia) wygeneruje kod randomizacji przy użyciu komputerowo stworzonego permutowanego bloku o zmiennej sekwencji wielkości bloku. Wytwarzanie i przygotowanie kapsułek z lekiem zostanie przeprowadzone przez zewnętrzny zakład posiadający akredytację dobrej praktyki wytwarzania. Farmaceuta niezaślepiony będzie uczestniczył w przygotowaniu zestawów leków zgodnie z harmonogramem randomizacji. Sekwencja będzie zgodna z projektem sekwencyjnym 2 × 2, w którym uczestnicy otrzymają najpierw PGB, a następnie GBP (lub odwrotnie), w sposób podwójnie zaślepiony. Ze względu na różnice w regularnej częstotliwości dawkowania leków (PGB dwa razy dziennie, GBP trzy razy dziennie), opakowania leków do badań będą zawierały po trzy butelki, odpowiadające porom dawkowania: rano, w porze lunchu i wieczorem, tak aby zachować ślepą próbę. Opakowania leków odnoszące się do ramienia PGB będą zawierały placebo jako dawkę w porze lunchu, a wszystkie leki będą nie do odróżnienia. Harmonogram randomizacji pozostanie ukryty przed innymi badaczami. Kapsułki placebo będą miały wygląd identyczny z aktywnymi kapsułkami. Proces randomizacji zapewni ukryty przydział i zaślepienie specjalisty, uczestnika i osoby oceniającej wyniki.

Leczenie badawcze

Uczestnicy będą randomizowani do rozpoczęcia leczenia PGB lub GBP. W wyniku metodologii cross-over uczestnicy będą mieli możliwość doświadczenia zarówno PGB, jak i GBP, i przewidujemy niewielkie lub żadne efekty przeniesienia (średnio- lub długoterminowe) po okresie wypłukania. Uważamy, że włączenie samodzielnego ramienia placebo jest nieetyczne w badaniach, w których rekrutowani są uczestnicy z bólem umiarkowanym do silnego.

Dawka początkowa PGB wynosi 150 mg raz dziennie przez pierwszy tydzień. Będzie ona miareczkowana do optymalnej dawki uczestnika do maksymalnie 300 mg dwa razy na dobę, w zależności od jego postępów i tolerancji na każdym poziomie dawki. Dawka początkowa dla GBP wynosi 400 mg raz na dobę przez pierwszy tydzień. Będzie ona miareczkowana do optymalnej dawki uczestnika, maksymalnie do 800 mg trzy razy na dobę, w zależności od postępów i tolerancji na każdym poziomie dawki. Dawki te są oparte na krajowych zaleceniach zawartych w Australian Medicines Handbook . W standardowym schemacie dawkowania w badaniu (Tabela 1) spodziewamy się 4-tygodniowego okresu miareczkowania, po którym maksymalna tolerowana dawka dla każdego uczestnika będzie utrzymywana przez 4 tygodnie przed zaprzestaniem podawania pierwszego leku badanego w ramach przygotowań do wypłukania. Okres wypłukiwania pomiędzy fazami leczenia będzie trwał 1 tydzień, co jest wystarczające dla tych leków, ponieważ mają one krótki okres półtrwania (5-7 h). Dawkowanie PGB lub GBP może być zmienione na każdym etapie PAGPROS na podstawie skuteczności i/lub SE poprzez komunikację pomiędzy specjalistą ds. badań i farmaceutą prowadzącym badania. Maksymalny okres leczenia wynosi 8 tygodni .

Schematy miareczkowania i dawkowania są oparte na zaleceniach praktyki klinicznej i wytycznych dotyczących leków, takich jak Australian Medicines Handbook i informacje o przepisywaniu produktów. Oba leki mają potencjał dla niekorzystnych neurologicznych SEs, a zatem powolne wznoszenie się w dawce przyczyni się do złagodzenia tego ryzyka dla uczestników i zwiększenia zgodności z protokołem badania. Równocześnie przed wypłukaniem dawka będzie stopniowo zmniejszana, a nie gwałtownie wstrzymywana, co dodatkowo zmniejszy prawdopodobieństwo wystąpienia nieprawidłowości w przyjmowaniu leków przez uczestników (i zwiększy zgodność z protokołem badania).

W uzupełnieniu do PGB lub GBP uczestnicy mogą kontynuować przyjmowanie leków towarzyszących (w tym leków przeciwbólowych), o ile ich dawka jest stabilna przez 30 dni przed rozpoczęciem okresu badania. Te równoczesne leki będą ściśle monitorowane i rejestrowane w formularzu opisu przypadku (CRF). Leki stosowane w NP obejmują leki przeciwdepresyjne, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny, miejscowo podawaną lignokainę i inne leki przeciwdrgawkowe. Należy zauważyć, że praktyka ta jest całkowicie zgodna z wytycznymi NICE-UK, które stwierdzają, że w przypadku dodawania leków drugiego rzutu do kontroli analgetycznej (takich jak GBP i PGB), „zachęca się do nakładania się na siebie leków pierwszego rzutu, aby uniknąć zmniejszenia kontroli bólu”. Według naszej wiedzy tylko jedno prospektywne badanie kohortowe odzwierciedlało tę praktykę w odniesieniu do GBP w CS . Uczestnicy nie powinni jednak przyjmować jednocześnie leków, które mogłyby powodować niekorzystne interakcje z PGB lub GBP, w tym leków, które mogą zwiększać ryzyko nadmiernej sedacji (np. benzodiazepiny). Przez cały okres badania nie będą dozwolone żadne inne interwencje przeciwbólowe; jeśli zostanie to uznane za konieczne, tacy pacjenci zostaną wycofani z badania PAGPROS.

Uczestnictwo w badaniu PAGPROS jest całkowicie dobrowolne, a uczestnicy mogą w każdej chwili zrezygnować z udziału w badaniu bez wyjaśnień i uprzedzeń. Zaprzestanie udziału w PAGPROS może być rozważane, na przykład, gdy uczestnicy chcą zbadać możliwość zastosowania innych metod leczenia, w tym innych leków lub interwencji (patrz wyżej). W niektórych przypadkach uczestnicy mogą stwierdzić, że dawka początkowa PGB lub GBP, choć skuteczna, wywołuje niepożądane SE . W takich przypadkach może być konieczne zastosowanie niższej dawki, przynajmniej przez pewien czas. Ponieważ nie można tego uwzględnić w obecnym protokole badania PAGPROS, tacy pacjenci zostaną usunięci z badania, a ich dane będą analizowane zgodnie z zasadą intention-to-treat (ITT); jednak nadal mogą oni stanowić część prospektywnej kohorty w badaniu równoległym.

Zbieranie danych

Zbieranie danych będzie prowadzone przez badaczy za pośrednictwem telefonu, poczty elektronicznej lub online na linii podstawowej (przed rozpoczęciem przyjmowania leków) oraz w tygodniach 4, 8, 10, 14 i 18. Zbieranie danych w tygodniu 10 będzie działało jako wtórna linia odniesienia dla celów analizy. Dane będą wprowadzane do CRF przez specjalnie przeszkolony personel. Każdy uczestnik otrzyma do siedmiu bezpośrednich lub telefonicznych konsultacji z farmaceutą prowadzącym badanie w celu rozpoczęcia leczenia, monitorowania postępów i dostosowania dawki leku badanego w ciągu 8-tygodniowego okresu leczenia. Wizyty te będą również obejmować ocenę medyczną oraz zbieranie pierwotnych i wtórnych wyników badań. Uczestnicy otrzymają zwykłą opiekę neurochirurgiczną niezależną i równoległą do PAGPROS.

Zużycie wcześniejszych i kontynuowanych leków przeciwbólowych będzie zbierane na początku. Przestrzeganie badanych leków będzie udokumentowane poprzez codzienny dzienniczek przyjmowania leków oraz poprzez liczenie zwróconych leków w porównaniu z przepisanym schematem, zarejestrowanym przez farmaceutę prowadzącego badanie. Uczestnicy będą proszeni o zwrot zużytych i niewykorzystanych leków stosowanych w badaniu podczas każdej wizyty.

Integralność danych i analiza

Integralność danych badania będzie monitorowana poprzez regularne sprawdzanie plików danych pod kątem pominięć i błędów. Przeprowadzimy podwójne wprowadzanie danych dotyczących wyników pierwotnych i kluczowych wyników wtórnych. Źródło wszelkich niespójności zostanie zbadane i rozwiązane. Dane elektroniczne będą przechowywane na bezpiecznym serwerze, a kopie papierowe będą zamknięte w szafie. Dane będą dostępne tylko dla badaczy, a poufność uczestników zostanie zachowana poprzez bezpieczne przechowywanie danych chronionych hasłem podczas i po zakończeniu PAGPROS.

Dane zostaną pozbawione tożsamości przed analizą statystyczną, która zostanie przeprowadzona na podstawie ITT. Oceniona zostanie normalność rozkładu danych i przeprowadzone zostaną odpowiednie parametryczne (test t-Studenta lub analiza wariancji) lub nieparametryczne (test Wilcoxona, testy Wilcoxona rank-sum) testy dla różnic między grupami. Istotność statystyczna będzie oceniana przy p < 0,05. W miarę rozwoju PAGPROS mogą być przeprowadzane i rozważane analizy podgrup. Analiza czasu do zdarzenia zostanie przeprowadzona przy użyciu oszacowań Kaplana-Meiera dla punktacji VAS w 8. i 18. tygodniu. Brakujące dane będą obsługiwane przez metodę pojedynczej imputacji, zgodnie z którą ostatnia obserwacja zostanie przeniesiona do przodu i użyta jako surogat brakującej wartości. Metoda ta jest preferowanym podejściem do zastępowania brakujących danych, ponieważ jest konserwatywna, daje odpowiednie oszacowanie zmienności wyniku i jest mało prawdopodobne, aby skłaniała się ku hipotezie alternatywnej . Alternatywnym podejściem do brakujących danych może być zastosowanie podłużnego modelu mieszanych efektów włączonego do analiz.

Rozmiar próby

Postawiliśmy hipotezę, że w ciągu 8-tygodniowego okresu leczenia, GBP zmniejszy ból w skali VAS średnio o 4,5 punktu z (7,5 do 3,0), zgodnie z literaturą historyczną. Przewidujemy, że PGB wykaże co najmniej taką samą korzyść. Stawiamy hipotezę, że PGB będzie wykazywać wyższość nad GBP poprzez co najmniej 20% lepszą względną redukcję wyniku w skali VAS, z wynikową redukcją o 5,4 (z 7,5 do 2,1) punktów od linii podstawowej. Ta 20% względna redukcja jest oparta na średniej redukcji objawów bólowych w porównaniu z placebo dla porównań pośrednich. Redukcja względna zostanie użyta, ponieważ często jest bardziej imponująca, a także po to, aby umożliwić wystąpienie niższej niż oczekiwana częstości zdarzeń, co obniżyłoby bezwzględną redukcję ryzyka.

Jeśli prawdziwa różnica w średnich obu ramion badania wynosi 0,9 z SD 1,2, w celu wykrycia tego 20% względnego zmniejszenia bólu pomiędzy GBP i PGB, będziemy musieli przebadać 30 pacjentów (15 na każde ramię leczenia), aby odrzucić hipotezę zerową z 80% mocą. Prawdopodobieństwo błędu typu I związane z tym testem zerowym wynosi 0,05. Zakładając 20% wskaźnik rezygnacji, całkowita wielkość próby będzie wynosić 38 pacjentów (19 na ramię leczenia). Wybraliśmy tak dużą wielkość efektu i konserwatywne SD na podstawie niepotwierdzonych i specjalistycznych doświadczeń z tą kohortą pacjentów. Korzyści płynące z zastosowania metodologii cross-over są oczywiste przy tak małej wymaganej liczebności próby, dzięki temu, że każdy uczestnik będzie pełnił rolę swojej własnej kontroli. Gdyby było to konwencjonalne badanie równoległe, wymagana wielkość próby wynosiłaby około 100 uczestników. Ostrożnie szacujemy, że jeśli uda się zrekrutować dwie osoby tygodniowo, czas trwania badania wyniesie około 1,5 roku.

Doświadczenia niepożądane i monitorowanie

Potencjalne zagrożenia związane zarówno z PGB, jak i GBP zostały dobrze zbadane ze względu na ich zastosowanie w schorzeniach neuropatycznych. Ryzyko to zostało zminimalizowane przez nasze kryteria wykluczenia. Wszelkie SEs będą monitorowane co tydzień podczas kontynuacyjnych rozmów telefonicznych i badań. Ścisłe monitorowanie innych neurologicznych leków przeciwbólowych będzie dokonywane za pomocą dzienniczków pacjenta. SEs zostały określone ilościowo w najnowszej metaanalizie i biorąc pod uwagę rzadkie SEs obu leków i ich prawdopodobną skuteczność, a potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem w tym badaniu .

Podczas okresu rekrutacji, wizyta monitorująca może mieć zastosowanie. Odpowiedzialny monitor będzie specjalistą neurochirurgiem, który nie jest zaangażowany w prowadzenie badania i jest przewodniczącym szpitalnego komitetu ds. bezpieczeństwa pacjentów. Cele monitorowania są następujące:

• Zapewnienie, że badanie jest prowadzone zgodnie z protokołem oraz obowiązującymi wytycznymi i przepisami

• Weryfikacja danych źródłowych z danymi na CRF i w bazie danych

• Sprawdzenie bezpieczeństwa przechowywanych danych

• Potwierdzenie, że proces wyrażania zgody, zatwierdzony przez Townsville Hospital Human Research Ethics Committee, i przejrzeć losowo wybrane oryginalne podpisane formularze zgody

• Przeglądać wszystkie poważne zdarzenia niepożądane (SAEs)

Średnioterminowe monitorowanie danych będzie miało miejsce w firmie w celu przeglądu bezpieczeństwa i SEs. Próba może być zatrzymana jeśli więcej szkody do pacjentów jest pokazane. Granica Pococka będzie stosowana jako reguła zatrzymania, przy czym po każdym zestawie 2n odpowiedzi pacjentów do całkowitej liczby „K” patrzy na dane. „2n” odpowiedzi pacjentów oznacza, że będą co najmniej 2 analizy okresowe, w których reguła zatrzymania może być egzekwowana. Będzie to grupowe podejście sekwencyjne, w którym granica krytyczna (p < 0,018) będzie ustalana przy każdym spojrzeniu.

Zdarzenie niepożądane to pojawienie się lub pogorszenie jakiegokolwiek niepożądanego znaku, objawu lub stanu medycznego występującego po rozpoczęciu badania, nawet jeśli zdarzenie nie jest uważane za związane z badanym lekiem. Każdy SAE (zdefiniowany jako zdarzenie zagrażające życiu lub powodujące zgon, hospitalizację lub znaczną niepełnosprawność) zostanie natychmiast zgłoszony odpowiednim władzom (monitorowi badania, komisji etycznej, radzie monitorującej dane i bezpieczeństwo). Jeśli podejrzewa się potencjalny związek między lekiem badanym a SAE, wskazane jest odślepianie przydziału do leczenia, a uczestnik zostanie wycofany z badania PAGPROS.

Nieprawidłowe wartości laboratoryjne lub wyniki badań stanowią zdarzenia niepożądane tylko wtedy, gdy wywołują objawy kliniczne lub symptomy, są uważane za istotne klinicznie lub wymagają leczenia. Występowanie zdarzeń niepożądanych należy ustalać poprzez niedyrektywne zadawanie pytań pacjentowi podczas każdej wizyty w trakcie badania. Zdarzenia niepożądane mogą być również wykrywane, gdy są zgłaszane przez pacjenta podczas wizyt lub między wizytami lub w trakcie badań fizycznych, testów laboratoryjnych lub innych ocen.

Wszystkie zdarzenia niepożądane będą rejestrowane w następujący sposób:

• Stopień ciężkości: łagodny, umiarkowany lub ciężki

• Związek z badanym lekiem: podejrzewany/niepodejrzewany

• Czas trwania

• Przechodzenie do SAE

Wszystkie zdarzenia niepożądane będą odpowiednio traktowane. Należy odnotować działania podjęte w celu leczenia zdarzenia niepożądanego. SAE jest zdefiniowane w następujący sposób:

• Zdarzenie śmiertelne lub zagrażające życiuzagrażające

• Wywołuje trwałą lub znaczną niepełnosprawność/niezdolność do pracy

• Stanowi wrodzoną anomalię/wadę wrodzoną

• Wymaga hospitalizacji lub przedłużenia istniejącej hospitalizacji

W celu zapewnienia bezpieczeństwa pacjenta, każdy SAE, niezależnie od podejrzewanej przyczynowości, występujący po wyrażeniu przez pacjenta świadomej zgody i do 7 dni po zaprzestaniu przez pacjenta udziału w badaniu, zostanie odnotowany poprzez przyspieszone zgłoszenie do Townsville Hospital and Health Service Human Research Ethics Committee.

Modyfikacja protokołu

Wszelkie modyfikacje protokołu, które mogą mieć wpływ na projekt i przebieg badania, będą wymagały formalnej poprawki do protokołu. Taka zmiana zostanie uzgodniona przez badaczy i zatwierdzona przez lokalną komisję etyczną przed jej wprowadzeniem. Po zatwierdzeniu, zmiany zostaną przekazane odpowiednim stronom.

.