Już szeroko przepisywane jako leki przeciwdepresyjne, leki z grupy SSRI, takie jak fluoksetyna (niemarkowa nazwa Prozacu), zyskują coraz większą akceptację w ciągu ostatnich 20 lat w leczeniu zespołu napięcia przedmiesiączkowego (PMS).
Ostatnie badania dały nam pojęcie o sposobie, w jaki te leki to robią, co powinno utorować drogę do ulepszonego leczenia.
SSRI, skrót od selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny, są uważane za działające poprzez zwiększenie poziomu serotoniny, neuroprzekaźnika, który przekazuje informacje między komórkami nerwowymi w mózgu. Po wysłaniu wiadomości, serotonina jest ponownie wchłaniana, ale SSRI zatrzymują ten proces, pozostawiając więcej substancji chemicznej w mózgu. Ponieważ serotonina jest związana z dobrym nastrojem, jest szeroko stosowana w leczeniu zaburzeń depresyjnych i lękowych.
W leczeniu PMS, jednak te leki wydają się robić coś innego zamiast tego, hamując enzym zaangażowany w metabolizm hormonu steroidowego jajnika progesteronu.
Zaburzenia miesiączkowe
Większość kobiet doświadczyła niektórych z objawów PMS, które obejmują drażliwość, niepokój, zmęczenie, zaburzenia snu i zwiększoną wrażliwość na ból, jako normalną część ich cyklu miesiączkowego. Podczas gdy około jedna czwarta poszukuje leczenia dla luźniej zdefiniowanego zespołu napięcia przedmiesiączkowego, szacuje się, że 5% kobiet doświadcza ciężkiej i wyniszczającej formy zwanej przedmiesiączkowym zaburzeniem dysforycznym (PMDD) podczas ich lat rozrodczych.
Wiemy, że PMS jest spowodowany zmianami w produkcji hormonów jajnika podczas cyklu miesiączkowego, w szczególności około dziesięciokrotnym wzrostem progesteronu po owulacji, po którym następuje gwałtowny spadek jego wydzielania w tygodniu poprzedzającym menstruację. Co ważne, temu gwałtownemu spadkowi wydzielania progesteronu przez jajniki towarzyszy spadek jego metabolitu – allopregnanolonu, steroidu, który działa jako silny środek uspokajający i wyciszający.
Innymi słowy, kobiety przedmiesiączkowe są w trakcie wycofywania się z wewnętrznego uspokajacza allopregnanolone. Jest to główny czynnik przyczyniający się do PMS.
Jak więc go leczyć?
Jeśli PMS jest spowodowany cykliczną aktywnością jajników, to jednym z potencjalnych lekarstw jest zatrzymanie owulacji. Oczywiście, to jest to, co dzieje się w ciąży i jednym z interesujących pomysłów jest to, że PMS ewoluował, by odpędzić kobiety od bezpłodnej więzi par.
Są leki, które również zapobiegają owulacji, ale jeśli są stosowane przez dłuższy czas, wymagają dodatkowej terapii syntetycznymi hormonami, aby zastąpić brakujące estrogeny i progesteron z jajników. Następnie są sterydy antykoncepcyjne, które mogą hamować owulację i powodować pewną ulgę w PMS, ale objawy mogą powracać w okresie krwawienia z odstawienia.
Terapia zastępcza z progesteronu jest również problematyczne, ponieważ może to pogorszyć objawy i uczynić niektórych pacjentów senność, prawdopodobnie z powodu metabolizmu progesteronu do nadmiernych ilości sedative allopregnanolone.
Używanie fluoksetyny
Idealnym leczeniem PMS byłby lek, który spowalnia spadek allopregnanolonu pod koniec cyklu miesiączkowego. Wydaje się, że tak właśnie działa fluoksetyna. Leczenie fluoksetyną i innymi SSRI może zwiększyć stężenie allopregnanolonu w mózgach szczurów i myszy, odpowiedź, którą można zaobserwować w ciągu godziny i przy dawkach niższych niż te wymagane do zahamowania wychwytu zwrotnego serotoniny. Niskie dawki SSRI mogą również zwiększać poziom allopregnanolonu w ludzkich mózgach.
Ostatnie badania na szczurach płci żeńskiej wykazały, że niskie dawki fluoksetyny, które nie blokowały wychwytu zwrotnego serotoniny, ale zwiększały allopregnanolon w mózgu, również zapobiegały rozwojowi objawów podobnych do PMS. Co ciekawe, blokowały one również wzrost pobudliwości obwodów mózgowych pośredniczących w odpowiedzi na strach.
Fluoksetyna działa na biochemiczny przełącznik
Jajnik i mózg przekształcają progesteron w allopregnanolon w dwóch etapach, oba kontrolowane przez enzymy. W pierwszym etapie, progesteron jest przekształcany w steroid zwany 5α-dihydroprogesteronem – nieaktywny prekursor. Drugi etap jest regulowany przez parę enzymów, z których jeden przekształca ten prekursor w allopregnanolon, podczas gdy drugi przekształca allopregnanolon z powrotem w nieaktywny prekursor. Tak więc poziom allopregnanolonu jest kontrolowany przez równowagę tych przeciwstawnych działań – zasadniczo, biochemiczny switch.
W mózgach szczurów, fluoksetyna blokuje enzym, który przekształca allopregnanolon z powrotem w nieaktywny prekursor. Ma również ten sam efekt na ludzkim enzymie. Tak więc, fluoksetyna powinna stępić przedmiesiączkowy spadek allopregnanolonu.
Różnice płci i wieku
Jeśli fluoksetyna podnosi allopregnanolon w mózgu w ten sposób to możemy zrozumieć dlaczego młodsze kobiety w wieku reprodukcyjnym, z regularnymi wahaniami allopregnanolonu, są bardziej wrażliwe na SSRI niż mężczyźni, którzy produkują ciągłe niskie poziomy tego steroidu.
Ta różnica płci może być obserwowana u szczurów. Rzeczywiście, istnieje coraz więcej dowodów z badań na zwierzętach, że podwyższenie stężenia allopregnanolonu w mózgu może być ważną częścią odpowiedzi przeciwdepresyjnej na SSRIs.
Podwyższenie stężenia allopregnanolonu w mózgu tylko z niskich dawek fluoksetyny wyjaśnia również, dlaczego kobiety z PMS reagują tak szybko – w ciągu dwóch dni – na ten lek. Dla kontrastu, pełne odpowiedzi przeciwdepresyjne na większe dawki fluoksetyny, które zmieniają funkcję serotoniny w mózgu, mogą trwać do dwóch miesięcy.
Jest więc podstawa tutaj do leczenia PMS z małymi dawkami SSRI, podawanymi z przerwami, aby zmniejszyć skutki uboczne tych leków, które obejmują nudności, biegunkę, anoreksję, bezsenność, zmęczenie i dysfunkcję seksualną. Odkrycie enzymu metabolizującego allopregnanolon jako celu oznacza, że możemy również mieć nadzieję na rozwój bardziej specyficznych leków do leczenia PMS.
.