Wprowadzenie
Trądzik różowaty grudkowo-krostkowy (PPR) jest przewlekłą chorobą zapalną charakteryzującą się rumieniem twarzy z grudkami i/lub krostami zlokalizowanymi preferencyjnie na twarzy.
Tradycyjnie, był on leczony doustnymi tetracyklinami (głównie doksycykliną) i miejscowymi antybiotykami, takimi jak metronidazol.1 W ostatnich latach dostępnych jest coraz więcej metod leczenia, w tym doustna izotretynoina2 i leki przeciwpasożytnicze, takie jak iwermektyna, które mogą być podawane miejscowo3 lub doustnie.4 W praktyce klinicznej istnieje jednak znaczna liczba trudnych przypadków, które nie odpowiadają na te konwencjonalne metody leczenia. Wykazano, że azytromycyna, antybiotyk makrolidowy, jest bezpiecznym i skutecznym lekiem w leczeniu PPR.5 Zaplanowaliśmy badanie mające na celu ocenę zastosowania azytromycyny w leczeniu PPR, które nie odpowiedziało na konwencjonalne leczenie w naszym szpitalu.6
Material and MethodsDesign
Przeprowadziliśmy prospektywne badanie pilotażowe 16 pacjentów z PPR w okresie od marca 2016 r. do września 2017 r.
Kryteria włączenia i wykluczenia
Włączyliśmy pacjentów z PPR, którzy otrzymali konwencjonalne leczenie doksycykliną 100 mg tabletki co 24 godziny i metronidazolem 0.75% żelu miejscowego co 24 godziny przez 84 dni i u których 1) wystąpiło pogorszenie kliniczne (wzrost liczby zmian zapalnych) w wyniku tego leczenia lub 2) wystąpił wczesny nawrót (powrót zmian w ciągu 8 tygodni od zakończenia leczenia) pomimo zmniejszenia liczby zmian w trakcie leczenia.
Pacjenci ze znaną historią choroby serca zostali wykluczeni.
Wszyscy pacjenci zostali szczegółowo poinformowani o doustnej azytromycynie i alternatywnych metodach leczenia oraz o warunkach badania. We wszystkich przypadkach uzyskano pisemną zgodę. PPR oceniano według 4 stopni postępującego nasilenia klinicznego7 (Tabela 1).
Clinical Stages of Papulopustular Rosaceaa
| Clinical Stage | Clinical Signs |
|---|---|
| I | Barwa rumieniowa twarzy z brakiem grudek i krost |
| II | Barwa rumieniowa twarzy z 1-12 grudkami i/lub krostami |
| III | Maść rumieniowa twarzy z > 20 grudkami i/lub krostami |
| IV | Maść rumieniowa twarzy z > 20 grudkami i/lub krostami rumień z grudkami i/lub krostami oraz utrzymujący się lity obrzęk (choroba Morbihan) |
Adaptowane z Fernandez-Obregon.7
Pacjentom podawano azytromycynę w tabletkach 500mg przez 12 tygodni zgodnie ze schematem leczenia zaproponowanym przez Bakar i wsp.8: 500mg/d przez 3 kolejne dni w tygodniu przez miesiąc, następnie 250mg/d (połowa tabletki 500-mg) przez 3 kolejne dni w tygodniu przez kolejny miesiąc, a następnie 500mg raz w tygodniu przez kolejny miesiąc (całkowity czas trwania leczenia: 12 tygodni).
Kontynuacja
Pacjenci zostali umówieni na 2 wizyty główne w celu sprawdzenia krótkoterminowej skuteczności doustnej azytromycyny oraz serię kolejnych wizyt w celu sprawdzenia skuteczności długoterminowej. Podczas wizyty wyjściowej (wizyta 1), po wyrażeniu przez pacjentów świadomej zgody na udział w badaniu, oceniono nasilenie ich PPR i rozpoczęto stosowanie ustalonego 12-tygodniowego kursu doustnej azytromycyny. Druga wizyta odbyła się 8 tygodni po zakończeniu leczenia. Podczas tej wizyty odpowiedź kliniczna została oceniona w 3-punktowej skali7 zgodnie z poprawą w stosunku do linii podstawowej (Tabela 2). Dokonano również zapisu działań niepożądanych i tego, jak pacjenci ocenili swoją poprawę (łagodna, umiarkowana lub wyraźna). Tabela 3 podsumowuje dane demograficzne pacjentów i odpowiedź na leczenie konwencjonalne i doustną azytromycynę. Kolejne wizyty w celu oceny długoterminowej skuteczności azytromycyny odbywały się co 12 tygodni. Wyniki oceny (nawrót zmian zapalnych, liczba tygodni bez zmian zapalnych i odpowiedź na ponowne wprowadzenie doustnej azytromycyny u pacjentów, u których wystąpił nawrót) podsumowano w Tabeli 4.
Poziomy odpowiedzi klinicznej na leczenie azytromycyną podawaną doustnie u pacjentów z trądzikiem różowatym grudkowo-krostkowym
| Level of Clinical Response | Clinical Signs | |
|---|---|---|
| + | Zmniejszenie rumienia twarzy bez zmian w liczbie grudek i/lub krost | |
| ++ | Znaczne zmniejszenie rumienia twarzy i znaczne zmniejszenie liczby grudek i/lub krost | |
| +++ | Słaby lub brak resztkowego rumienia twarzy z całkowitym zanikiem grudek i krost |
Zaadaptowane z Fernandez-Obregon.7
Charakterystyka demograficzna, odpowiedź na leczenie konwencjonalne i zmiany w obrazie klinicznym u pacjentów z trądzikiem różowatym grudkowo-krostkowym leczonych doustną azytromycyną.
| Pacjent | Płeć | wiek, y | Response to Conventional Treatment | Clinical Stage at Week 0 | Clinical Response 8 Weeks After Completion of Oral Azithromycin Therapy | Adverse Effects of Azithromycin | Overall Improvement According to Patient | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | Kobieta | 47 | Wczesny nawrót choroby | II | ++ | Nie | Zaznaczony | |
| 2 | Kobieta | 54 | Pogorszenie kliniczne | III | +++ | Nie | Zaznaczony | |
| 3 | Kobieta | 50 | Pogorszenie stanu klinicznego | III | +++ | . | Epigastralgia | Zaznaczony |
| 4 | Kobieta | 45 | Pogorszenie stanu klinicznego | II | +++ | Nie | Zaznaczony | |
| 5 | Mężczyzna | 47 | Wczesny nawrót | III | +++ | Nie | Zaznaczony | . |
| 6 | Kobieta | 43 | Wczesny nawrót | II | +++ | Nie | Zaznaczony | |
| 7 | . | Mężczyzna | 37 | Wczesny nawrót | II | ++ | Nie | Zaznaczony |
| 8 | Mężczyzna | 52 | Wczesny nawrót | II | ++ | Nie | Zaznaczony | |
| 9 | Kobieta | 25 | Wczesny nawrót | II | ++ | Biegunka | Umiarkowana | |
| 10 | Mężczyzna | 82 | Wczesny nawrót | III | . | ++ | Nie | Umiarkowany |
| 11 | Mężczyzna | 43 | Wczesny nawrót | II | +++ | Nie | . | Zaznaczony |
| 12 | Kobieta | 66 | Pogorszenie stanu klinicznego | III | +++ | Nie | Zaznaczony | . |
| 13 | Kobieta | 37 | Pogorszenie stanu klinicznego | III | +++ | Nie | Zaznaczony | |
| 14 | Mężczyzna | 39 | Wczesny nawrót | II | +++ | Nie | Zaznaczony | |
| 15 | Kobieta | . | 44 | Wczesny nawrót | II | ++ | Nie | Zaznaczony |
| 16 | Mężczyzna | 44 | Kliniczne pogorszenie | IV | ++ | Nie | Znak |
Long-term Clinical Outcomes in Patients With Papulopustular Rosacea Following Treatment With Oral Azithromycin.
| Pacjent | Recurrence of Inflammatory Lesions | No. of Weeks Without Inflammatory Lesions | Response to Reintroduction of Oral Azithromycin | |
|---|---|---|---|---|
| 1 | No | 95 | -. | |
| 2 | Nie | 68 | – | |
| 3 | Nie | 40 | -. | |
| 4 | Tak | 32 | Tak | |
| 5 | . | Tak | 27 | Tak |
| 6 | Nie | 28 | -. | |
| 7 | Nie | 36 | – | |
| 8 | Nie | 20 | -. | |
| 9 | Nie | 20 | – | |
| 10 | Nie | 32 | -. | |
| 11 | Nie | 30 | -. | |
| 12 | Nie | 17 | – | |
| 13 | Nie | 16 | -. | |
| 14 | Nie | 28 | – | |
| 15 | Nie | 24 | -. | |
| 16 | Nie | 16 | – |
Wyniki
Szesnastu pacjentów (9 kobiet i 7 mężczyzn) w średnim wieku 47 lat (zakres, 25-82 lat). Konwencjonalne leczenie PPR spowodowało pogorszenie stanu klinicznego w 6 przypadkach (ryc. 1A i ryc. 2A). U pozostałych 10 pacjentów stwierdzono początkową poprawę, ale zmiany powróciły w ciągu 8 tygodni od zaprzestania leczenia.
A, Wzrost liczby grudek i krost podczas leczenia konwencjonalnego. B, Pojawienie się 8 tygodni po zakończeniu leczenia doustną azytromycyną.
A, Pogorszenie stanu klinicznego po leczeniu doustną doksycykliną. B, całkowite ustąpienie zmian zapalnych, z jedynie resztkowym rumieniem, po leczeniu doustną azytromycyną.
Poszczególne poziomy odpowiedzi klinicznej po 8 tygodniach przedstawiono w Tabeli 3. U wszystkich 16 pacjentów nastąpiła poprawa po leczeniu doustną azytromycyną. Podczas wizyty wyjściowej 9 pacjentów miało chorobę w stadium II, 6 pacjentów miało chorobę w stadium III (ryc. 1A i 2A), a 1 pacjent miał chorobę w stadium IV. Podczas drugiej wizyty, 8 tygodni po zakończeniu leczenia, 14 pacjentów (87,5%) wykazywało słaby rumień lub brak rumienia resztkowego i całkowite ustąpienie grudek i/lub krost (+++) (ryc. 1B i 2B). U pozostałych 2 pacjentów stwierdzono wyraźne zmniejszenie rumienia twarzy i znaczne zmniejszenie liczby grudek i/lub krost (++).
Żaden z pacjentów nie określił swojej poprawy jako łagodnej. Czternastu pacjentów (87,5%) uznało, że nastąpiła u nich wyraźna poprawa, a 2 (12,5%) uznało, że nastąpiła u nich umiarkowana poprawa.
Na wizycie kontrolnej 8 tygodni po zakończeniu leczenia u 14 pacjentów (87,5%) nie zaobserwowano żadnych nowych zmian zapalnych (grudek lub krost). Ponowne wprowadzenie doustnej azytromycyny u 2 pacjentów, u których wystąpił nawrót, spowodowało ustąpienie zmian w obu przypadkach (Tabela 4).
Dwóch pacjentów (12,5%) zgłosiło działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, ale nie doprowadziły one do przerwania leczenia.
Dyskusja
Azytromycyna jest antybiotykiem makrolidowym, który jest stosowany od lat 80-tych XX wieku. Jest szeroko stosowanym antybiotykiem, który zazwyczaj jest wykorzystywany w leczeniu szeregu infekcji, w tym zapalenia oskrzeli, zapalenia płuc, zapalenia ucha i infekcji przenoszonych drogą płciową.
Demodex folliculorum,9Chlamydia pneumoniae,10Helicobacter pylori,11 i przerost bakterii jelitowych zostały uwzględnione w etiologii i patogenezie trądziku różowatego.12 Stres środowiskowy może również powodować nadprodukcję reaktywnych form tlenu, aktywując kaskadę zapalną.13,14 Wydaje się, że azytromycyna oprócz właściwości antybiotykowych ma również właściwości przeciwzapalne,15 ponieważ blokuje powstawanie reaktywnych form tlenu, co tłumaczy jej przydatność w leczeniu PPR.16,17
Chociaż zalecenie dotyczące stosowania azytromycyny w leczeniu PPR opiera się na dowodach poziomu B, w porównaniu z poziomem A dla doksycykliny,1,18 azytromycyna okazała się w tym przypadku równie skuteczna jak doksycyklina,5 i jako taka może być przydatną opcją dla pacjentów, u których występują działania niepożądane lub którzy nie reagują na leczenie konwencjonalne.19 Należy również zauważyć, że istnieje znaczna liczba pacjentów, u których dochodzi do pogorszenia stanu klinicznego podczas leczenia konwencjonalnego,6 prawdopodobnie z powodu nabytej oporności na tetracykliny.20 Wszyscy pacjenci w naszym badaniu byli leczeni konwencjonalnie przed rozpoczęciem leczenia azytromycyną; u 37,5% doszło do pogorszenia PPR podczas leczenia, podczas gdy u pozostałych 62,5% doszło do wczesnego nawrotu (pojawienie się nowych zmian zapalnych w ciągu 8 tygodni po przerwaniu leczenia). Azytromycyna okazała się być bardzo skutecznym lekiem w leczeniu PPR w pojedynczych opisach przypadków6,21,22 i seriach.7,8,23,24 W naszej serii, 8 tygodni po zakończeniu leczenia azytromycyną, u 87,5% pacjentów rumień na twarzy był niewielki lub nie występował wcale, a ich grudki i krosty całkowicie zniknęły. U pozostałych 12,5% wystąpiło wyraźne zmniejszenie zaczerwienienia twarzy i znaczne zmniejszenie liczby grudek i/lub krost. Nasza seria obejmowała 44-letniego mężczyznę, u którego przez 10 lat utrzymywał się lity obrzęk twarzy (choroba Morbihan) i który był leczony doustną doksycykliną,25 doustną izotretynoiną,26 i doustną iwermektyną.4 Reszta historii choroby była bez zmian. Jego objawy pogorszyły się po wszystkich 3 terapiach, ale stosowanie doustnej azytromycyny doprowadziło do całkowitego ustąpienia obrzęku brwi i zmian zapalnych. Tylko u 2 pacjentów (12,5%) doszło do nawrotu zmian zapalnych (grudek i/lub krost) w długoterminowej obserwacji i obaj odpowiedzieli na ponowne wprowadzenie doustnej azytromycyny.
Należy przypomnieć, że tetracykliny są przeciwwskazane u kobiet w ciąży. Azytromycyna jest lekiem ciążowym kategorii B według Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków i osiągnęła zadowalające wyniki kliniczne, bez działań niepożądanych, u kobiet w ciąży z PPR.27
Azytromycyna oferuje korzyści farmakokinetyczne w porównaniu z konwencjonalnymi metodami leczenia trądziku różowatego, w tym szybkie wchłanianie przez komórki i trwałe stężenia w tkankach.28. Zalety te zmniejszają częstotliwość podawania leku, a tym samym zwiększają szanse na przestrzeganie zasad leczenia.6 Azytromycyna ma również mniejszy odsetek działań niepożądanych niż tetracykliny,29 chociaż doksycyklina w małej dawce (40mg/24h) ma podobną skuteczność do doksycykliny w standardowej dawce (100mg/24h), oprócz mniejszej liczby działań niepożądanych.18 Ważne jest, aby znać proarytmogenny potencjał azytromycyny, ponieważ lek ten był związany z wydłużeniem odstępu QT. W 1 badaniu stosowanie azytromycyny w leczeniu zakażeń innych niż PPR przez 5 kolejnych dni u pacjentów z wysokim wyjściowym ryzykiem sercowo-naczyniowym wiązało się z niewielkim wzrostem liczby zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych.30 W porównaniu z amoksycyliną oszacowano, że terapia azytromycyną powyżej 5 dni powoduje 47 dodatkowych zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych na każdy milion kursów leczenia; odpowiednia liczba dla pacjentów z wysokim ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych wynosiła 245.30 W niedawnej metaanalizie badań obserwacyjnych nie stwierdzono, aby antybiotykoterapia azytromycyną powyżej 5 dni była związana ze zwiększonym ryzykiem zgonu w młodszej populacji (hazard ratio , 0.95; 95% CI, 0,66-1,09), chociaż zwiększone ryzyko obserwowano w starszej populacji (HR, 1,64; 95% CI, 1,23-2,19).31 Wydaje się zatem, że wskazane byłoby stosowanie leczenia innego niż azytromycyna u starszych pacjentów z PPR lub u pacjentów ze znaną chorobą serca, ponieważ mogą być bardziej podatni na arytmogenne działanie leku. Żaden z pacjentów w naszym badaniu nie miał znanej choroby serca (Tabela 3). Dwóch pacjentów było w wieku powyżej 65 lat i u żadnego z nich nie wystąpiły działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego. Jedynymi działaniami niepożądanymi odnotowanymi w tej grupie były dolegliwości żołądkowo-jelitowe (epigastralgia i biegunka u 2 pacjentów). W obu przypadkach działania te były łagodne, ustąpiły samoistnie i nie doprowadziły do przerwania leczenia.
Istnieje wiele bardzo interesujących badań analizujących możliwy związek między długotrwałym leczeniem makrolidami a opornością bakterii w dziedzinie pulmonologii, gdzie azytromycyna, dzięki swoim właściwościom przeciwzapalnym, immunomodulacyjnym i przeciwbakteryjnym, wiązała się ze zmniejszeniem częstości zaostrzeń, zmniejszeniem objętości plwociny i poprawą czynności płuc.32. Chociaż zastosowaliśmy schemat leczenia zaproponowany przez Bakar i wsp.8 (500 mg/d 3 dni w tygodniu przez miesiąc, następnie 250 mg/d 3 dni w tygodniu przez miesiąc, a na koniec 500 mg/d raz w tygodniu przez miesiąc (łącznie 3 miesiące), opisano dłuższe schematy stosowania azytromycyny u pacjentów z bronchiektazą (250 lub 500 mg/d 3 lub 7 razy w tygodniu przez 6-12 miesięcy).32 Bakterie komensalne oporne na makrolidy, które mogą być przenoszone w obrębie społeczności (np, paciorkowce oropharyngeal) wykryto u pacjentów z bronchiektazą. U pacjentów leczonych azytromycyną przez 5 do 12 miesięcy stwierdzono większy odsetek Streptococcus pneumoniae opornego na makrolidy, chociaż nie wydaje się, aby w takich przypadkach istniało ryzyko przeniesienia zakażenia do domu. Wreszcie, pojawiły się doniesienia o oporności na azytromycynę w izolowanych szczepach S pneumoniae po 6 miesiącach leczenia. Potrzeba więcej badań, aby zrozumieć niejasne jak dotąd znaczenie kliniczne zwiększonej oporności bakterii podczas długotrwałej terapii azytromycyną.32
Nasze badanie ma pewne ograniczenia, w tym fakt, że nie obliczyliśmy z wyprzedzeniem wielkości próby, nie użyliśmy grupy porównawczej, ani nie przeprowadziliśmy badań mikrobiologicznych lub histologicznych zmian zapalnych.
Wnioski
Chociaż potrzeba więcej randomizowanych badań kontrolowanych, aby porównać doustną azytromycynę i doksycyklinę, wykazano, że azytromycyna jest skutecznym krótko- i długoterminowym leczeniem PPR. Ponadto ma ona dobry profil bezpieczeństwa i dlatego może być uważana za alternatywę w leczeniu opornego na leczenie PPR.
Konflikty interesów
Autorzy deklarują, że nie mają konfliktów interesów.
.