W potomstwie krzyżówek między Drosophila simulans i jej wyspową pochodną Drosophila mauritiana, mieszańce żeńskie są płodne, ale męskie są sterylne. Ostatnie badania wykazały, że gen krytyczny dla determinacji płci u Drosophila, znany jako gen letalny dla płci, jest wysoce nieprawidłowo regulowany w hybrydach D. melanogaster i D. simulans, w porównaniu ze stopniem nieprawidłowej regulacji genów niezwiązanych z płcią. Gen sex-lethal jest często nieprawidłowo ekspresjonowany u męskich mieszańców pochodzących od matek D. melanogaster w wyniku re-lokalizacji kompleksu specyficznego dla samców na chromosomie X, co przyczynia się do męskiej sterylności. Nieprawidłowości w budowie plemników stwierdzono u bardzo niewielu osobników w stadium larwalnym, co oznacza, że zaburzenia w spermatogenezie występują najprawdopodobniej w późniejszych etapach życia.

Doświadczenia obejmujące krzyżówki D. pseudoananassae i D. bipectinata, D. pseudoananassae i D. parabipectinata, oraz D. pseudoananassae i D. malerkotliana wykazały, że chromosom Y odgrywa rolę w sterylności mieszańców. Możliwe interakcje chromosomu Y to: X-Y, Y-autosom i Y-cytoplazma. Sterylne samce niosą zestaw autosomów konspiracyjnych do chromosomu Y, co skutkuje płodnością dzięki oddziaływaniom autosomów Y-dominujących. Dlatego interakcje Y-autosomowe są wykluczone w tym typie hybrydowej sterylności.

Ponieważ czynniki cytoplazmatyczne mogą być kompatybilne między tymi gatunkami, takie czynniki są również odrzucane jako przyczyna sterylności.

Jednakże u Drosophila paulistorum istnieją informacje sugerujące, że jeśli chromosom Y i cytoplazma pochodzą od różnych rodziców, samiec jest zwykle sterylny. Interakcje X-Y są najbardziej prawdopodobną przyczyną sterylności u samców mieszańców. Wykazano, że organizmy krzyżujące się, które mają większą zgodność genetyczną, mają mniejsze zaburzenia spermatogenezy i normalnej wielkości jądra, podczas gdy gatunki, które są mniej zgodne genetycznie, mają większe zaburzenia spermatogenezy i ogólnie mają zanikowe jądra.

Inną możliwą przyczyną sterylności wśród gatunków, u których obecność lub brak jednego lub drugiego chromosomu płciowego określa płeć, jest sytuacja, gdy jeden chromosom płciowy jednego gatunku ma recesywne allele oddziałujące z autosomalnymi allelami gatunku kojarzącego. Może to spowodować, że heterogametyczny chromosom płciowy w mieszańcu będzie niezdolny do życia lub bezpłodny, ale homogametyczny chromosom płciowy będzie płodny. W konsekwencji u gatunków, u których obecność lub brak chromosomu Y determinuje płeć, np. osobniki posiadające chromosomy XY (samce) będą bezpłodne, a te posiadające XX (samice) będą płodne. Jest to ściśle związane z regułą Haldane’a.

Wykazano również, że infekcje mikrobiologiczne bezkręgowców mogą powodować modyfikację płci i płodności potomstwa gospodarza. Na przykład, infekcje nicieni lub stawonogów, w tym Drosophila, gatunkami bakterii riketsyjnych Wolbachia mogą powodować sterylność specyficzną dla samców, która jest wrodzona poprzez transmisję przez linię żeńską.

.