Abstract

Background: Uchyłkowatość okrężnicy jest najczęstszą zmianą anatomiczną jelita grubego u człowieka, ale mechanizmy patofizjologiczne jej powstawania nie są do końca poznane. Streszczenie: Zaparcie było uważane za kluczowy czynnik powstawania uchyłków jelita grubego. Jednak wiele prac podważało tę hipotezę patogenetyczną, wykazując odwrotną zależność między małą liczbą wypróżnień a występowaniem uchyłków jelita grubego. W ostatnich latach, kilka prac wykazało rolę zapalenia o niskim stopniu zaawansowania w występowaniu objawów u osób z uchyłkowatością, jak również jego rolę w utrzymywaniu się objawów po ostrym zapaleniu uchyłków, nawet jeśli dostępne dowody nie są tak mocne. Chociaż czynnik wyzwalający ten stan zapalny jest obecnie przedmiotem dyskusji, niektóre wstępne dowody wskazują na związek dysbiozy jelita grubego z występowaniem objawów u tych pacjentów. Kluczowe wiadomości: Zaparcie nie wydaje się już wiodącą przyczyną występowania uchyłkowatości, natomiast zapalenie o niskim stopniu zaawansowania może odgrywać rolę w występowaniu objawów.

© 2018 S. Karger AG, Basel

Wprowadzenie

Zachorowalność na uchyłkowatość i chorobę uchyłkową jelita grubego wzrasta na całym świecie i staje się znaczącym obciążeniem dla krajowych systemów opieki zdrowotnej pod względem kosztów bezpośrednich i pośrednich. Uchyłkowatość występuje powszechnie w krajach rozwiniętych, nieco częściej w USA niż w Europie, a w Afryce jest rzadkim schorzeniem. Istnieją jednak pewne przesłanki wskazujące na to, że częstość występowania uchyłków jelita grubego na świecie wzrasta, prawdopodobnie z powodu zmian w stylu życia. Chociaż postępujący wiek jest oczywiście związany z uchyłkowatością, związek ten nie jest silny per se, ponieważ nie jest to wiek, ale wydłużony przebieg czasowy, podczas którego ściana okrężnicy jest narażona i czyni okrężnicę bardziej podatną na inne czynniki patogenetyczne.

Kraje europejskie o niższym statusie socjoekonomicznym zgłaszają 5,3% częstość uchyłkowatości u pacjentów w wieku 30-39 lat, 8,7% u osób w wieku 40-49 lat, 19,4% między 50 a 59 rokiem życia i do 29.6% u osób powyżej siódmej dekady życia, natomiast maksymalne częstości występowania stwierdzono u osób w wieku 70-79 lat i powyżej 80 lat, odpowiednio 40,2 i 57,9% .

Choć większość osób z uchyłkowatością jelita grubego pozostaje bezobjawowa, u około 20% wystąpią objawy bez powikłań, doświadczając tzw. objawowej niepowikłanej choroby uchyłkowej (symptomatic uncomplicated diverticular disease – SUDD), z czego u 15% rozwinie się ostatecznie zapalenie uchyłków, z powikłaniami lub bez. Pomimo znacznego obciążenia tą chorobą, jej patogeneza jest słabo poznana, a kilka czynników etiologicznych może odgrywać rolę w jej powstawaniu.

Terminologia

Dyverticulosis to jedynie obecność uchyłków jelita grubego; mogą one, lub nie, stać się objawowe lub powikłane. Choroba uchyłkowa jest definiowana jako klinicznie istotna i objawowa uchyłkowatość; może ona wynikać z prawdziwego zapalenia uchyłków lub z innych, mniej zrozumiałych objawów (np. nadwrażliwości trzewnej przy braku weryfikowalnego zapalenia). Nadrzędny termin „choroba uchyłkowa” sugeruje, że zmiana anatomiczna (uchyłkowatość) wzrasta do poziomu choroby. SUDD jest podtypem choroby uchyłkowej, w którym występują uporczywe objawy brzuszne przypisywane uchyłkom przy braku makroskopowo jawnego zapalenia jelita grubego lub uchyłków. Definicja ta jest ogólnie przyjęta w Europie, ale nie w innych krajach, takich jak Stany Zjednoczone.

Zapalenie uchyłków jest makroskopowym zapaleniem uchyłków z powiązanymi ostrymi lub przewlekłymi powikłaniami. Diverticulitis może być niepowikłane lub powikłane. Jest niepowikłane, gdy tomografia komputerowa (TK) wykazuje pogrubienie ściany okrężnicy z pasmami tłuszczu, natomiast jest powikłane, gdy TK stwierdza powikłania w postaci ropnia, zapalenia otrzewnej, niedrożności, przetok lub krwotoku.

Patofizjologiczne mechanizmy powstawania uchyłków

Uchyłki charakteryzują się obecnością woreczkowatych wypukłości (uchyłków), które powstają, gdy błona śluzowa okrężnicy i błona podśluzowa ulegają przepuklinie przez ubytki w warstwie mięśniowej ściany okrężnicy. Uważa się, że uchyłki rozwijają się w wyniku związanego z wiekiem zwyrodnienia ściany błony śluzowej i segmentalnego wzrostu ciśnienia w okrężnicy, co prowadzi do wybrzuszenia w punktach słabości, zwykle w miejscu wprowadzenia vasa recta.

Podstawowe mechanizmy patologiczne, które powodują powstawanie uchyłków okrężnicy pozostają niejasne. Prawdopodobnie są one wynikiem złożonych interakcji pomiędzy wiekiem, dietą, mikrobiotą okrężnicy, czynnikami genetycznymi, motoryką okrężnicy i zmianami w strukturze okrężnicy. W tym artykule skupiliśmy się na roli zapalenia i motoryki okrężnicy jako części fizjopatologii uchyłkowatości.

Zapalenie

Jak stwierdzono, uchyłkowatość jest jedynie obecnością uchyłków okrężnicy bez objawów lub makroskopowych/mikroskopowych oznak zapalenia. W ten sposób nie powinno się wykrywać żadnych oznak zapalenia, zarówno w ocenie endoskopowej, jak i histologicznej. W dwóch pracach europejskich, opublikowanych na początku obecnej dekady, stwierdzono, że u osób z uchyłkowatością jelita grubego nie stwierdza się żadnych objawów histologicznego zapalenia. Dane te zostały ostatnio potwierdzone przez badania przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych. Peery i wsp. przeanalizowali dane dotyczące bioptatów błony śluzowej jelita grubego pobranych od osób z uchyłkowatością. Oceniając poziom interleukiny (IL) 6 (IL6), IL10, czynnika martwicy nowotworów (TNF) oraz liczbę komórek odpornościowych (CD4+, CD8+, CD27+ i tryptazę komórek tucznych), stwierdzili, że nie ma związku między uchyłkowatością a TNF (iloraz szans , 0.85; 95% przedział ufności , 0,63-1,16) i brak związku z komórkami CD4+ (OR, 1,18; 95% CI, 0,87-1,60), komórkami CD8+ (OR, 0,97; 95% CI, 0,71-1,32) lub komórkami CD 57+ (OR, 0,80; 95% CI, 0,59-1,09). W porównaniu z grupą kontrolną bez uchyłków, bioptaty pobrane od osób z uchyłkowatością wykazywały mniejszą ekspresję cytokiny zapalnej IL6 (OR, 0,59; 95% CI, 0,36-0,96). Ponadto, nie stwierdzono związku pomiędzy uchyłkowatością a zespołem jelita drażliwego (IBS) (OR, 0,53; 95% CI, 0,26-1,05). Uchyłkowatość nie świadczy zatem o stanie zapalnym.

Inny scenariusz może być obserwowany, gdy analizujemy pacjentów z SUDD. Niestety, nadal nie ma zgodności co do tej postaci choroby, ponieważ SUDD charakteryzuje się niespecyficznymi napadami bólu brzucha bez makroskopowych dowodów na proces zapalny, z bólem brzucha, wzdęciami i zmianami w rytmie wypróżnień, które mogą przypominać IBS. W konsekwencji, wielu autorów nadal mówi o „IBS z uchyłkowatością”. Na przykład Jung i wsp. stwierdzili, że IBS występuje 4,7-krotnie częściej u pacjentów po epizodzie ostrego zapalenia uchyłków niż w grupie kontrolnej, a ostatnio Järbrink-Sehgal i wsp. stwierdzili, że uchyłkowatość wiąże się z IBS z przewagą biegunki (OR, 9.55; 95% CI, 1,08-84,08; p = 0,04).

Jest prawdopodobne, że ci pacjenci cierpią na SUDD niż na „IBS z uchyłkowatością”, nawet jeśli opisujemy występowanie/trwanie objawów po epizodzie ostrego zapalenia uchyłków. Wynika to z faktu, że IBS i SUDD nie są tą samą jednostką kliniczną, na co wskazują dostępne obecnie dane kliniczne. IBS i SUDD nie mają tej samej epidemiologii, a jedynie część cech klinicznych, a pacjenci z SUDD zazwyczaj nie spełniają kryteriów IBS. Co więcej, charakterystyka bólu brzucha (ból w lewym podżebrzu trwający dłużej niż 24 godziny charakteryzuje SUDD, rozlany i krótkotrwały ból brzucha charakteryzuje IBS) jest prawdopodobnie najskuteczniejszym narzędziem klinicznym w odróżnianiu pacjentów z SUDD od tych z IBS. Wreszcie, utrzymywanie się objawów po epizodzie ostrego zapalenia uchyłków było związane z kilkoma czynnikami, począwszy od znacznego osłabienia ekspresji transportera serotoniny do utrzymywania się stanu zapalnego o niskim stopniu nasilenia. Wyniki te zostały ostatnio potwierdzone przez Lahat i wsp. , którzy stwierdzili, że TNFα, IL6 i IL1β są znacząco wyższe u pacjentów z utrzymującymi się objawami po ciężkim niepowikłanym ostrym zapaleniu uchyłków.

Kilka dodatkowych dowodów wzmacnia hipotezę, że niski stopień zapalenia może odgrywać znaczącą rolę w określaniu występowania objawów i powikłań u tych pacjentów: kalprotektyna kałowa jest zwiększona w SUDD w porównaniu z osobami z uchyłkowatością lub zdrowymi osobami z grupy kontrolnej; SUDD wykazuje znaczącą mikroskopową inflammatory infiltrate . Ten mikroskopowy inflammation, od zwiększonego przewlekłego infiltratu limfocytarnego do aktywnego infiltratu neutrofilowego, wydaje się być związany z ciężkością choroby; SUDD wykazuje zwiększoną ekspresję pro-inflammatory cytokines as TNFα , która zmniejsza się równolegle do odpowiedzi na leczenie.

Indukowana ekspresja syntazy tlenku azotu (iNOS) była znacząco zwiększona u pacjentów z SUDD i SUDD po ostrym zapaleniu uchyłków (SUDD+AD) w porównaniu z kontrolami (+2,04- i +2,86-krotny wzrost vs. kontrole, odpowiednio; p < 0,05). Wreszcie, podstawowa ekspresja NO była znacząco zwiększona w SUDD+AD w porównaniu do kontroli .

Na podstawie obecnych danych i oczekując silniejszych dowodów, sugerujemy, że SUDD może być uważany za oddzielną jednostkę kliniczną odrębną od IBS, nawet jeśli niektóre badania nadal definiują pacjentów z SUDD jako osoby mające „objawową uchyłkowatość.”

Dlaczego występuje zapalenie jest nadal przedmiotem debaty. Postawiono hipotezę, że dysbioza może być czynnikiem wyzwalającym objawy u osób z uchyłkowatością. Ostatnie, retrospektywne badanie wykazało, że przewlekle nawracające zapalenie uchyłków ma specyficzny ekosystem mikrobiologiczny, który różni się od ekosystemu niezapalnej tkanki okrężnicy. Ponadto, dwa ostatnie badania pilotażowe wykazały, że pacjenci z SUDD mają dysbiozę w porównaniu z pacjentami z prostą uchyłkowatością, a ta dysbioza wydaje się wpływać również na metabolom gospodarza. Nie można wyciągnąć dalszych informacji z tych wstępnych badań ze względu na małą liczbę pacjentów biorących udział w badaniu, a dalsze badania są potrzebne, aby wyjaśnić dokładne mechanizmy, które prowadzą od dysbiozy do zapalenia.

Nie tylko zapalenie jelit może odgrywać rolę w występowaniu SUDD, ale również warunki prozapalne poza jelitem mogą wyjaśniać występowanie powikłań choroby uchyłkowej. Na przykład, otyłość jest czynnikiem ryzyka ostrego zapalenia uchyłków i jego powikłań , a dziś wiemy, że to ryzyko jest związane z pro-inflamacyjnym efektem adipokin i chemokin uwalnianych przez tkankę tłuszczową .

Przetrwały stan zapalny niskiego stopnia w okrężnicy może wyjaśniać utrzymywanie się objawów klinicznych po ostrym zapaleniu uchyłków, nawet jeśli jest leczony chirurgicznie. W rzeczywistości wiemy, że do 20% pacjentów skarży się na utrzymujący się ból brzucha po leczeniu chirurgicznym zapalenia uchyłków, a jakość życia tych pacjentów jest znacznie gorsza. Postawiono hipotezę, że uporczywe objawy są związane ze zwiększoną ilością cytokin prozapalnych z utrzymującym się przewlekłym inflammem w próbkach biopsji błony śluzowej, co ostatnio potwierdzili Lahat i wsp. .

Tabela 1 podsumowuje dane z głównych badań oceniających rolę zapalenia w występowaniu choroby uchyłkowej.

Zaparcia

Ponad 40 lat temu Painter i Burkitt postawili hipotezę, że „dieta niskoresztkowa”, czyli bogata w przetworzone cukry i uboga w błonnik, jest odpowiedzialna za rozwój uchyłków jelita grubego z powodu częstszego występowania zaparć. Hipoteza ta opierała się głównie na danych obserwacyjnych, ale wykrycie zaburzeń w prawidłowej zawartości neuronalnej wazoaktywnego polipeptydu jelitowego w ścianie jelita zarówno w idiopatycznym zaparciu, jak i w chorobie uchyłkowej wydawało się potwierdzać tę hipotezę. Jednak trzy ostatnie badania zakwestionowały związek zaparcia z uchyłkowatością. W pierwszym badaniu, przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych, Peery i wsp. przebadali 2 014 osób, które poddały się kolonoskopii przesiewowej w kierunku raka jelita grubego, a następnie ocenili spożycie diety i wypróżnienia za pomocą kwestionariusza. W sumie u 878 pacjentów (41%) w raporcie z kolonoskopii odnotowano uchyłkowatość jelita grubego. Wbrew panującym od dawna przekonaniom, autorzy badania stwierdzili, że zwiększone spożycie błonnika zwiększa ryzyko uchyłkowatości jelit w sposób zależny od dawki. Po skorygowaniu innych zmiennych, takich jak wiek, rasa i wskaźnik masy ciała, osoby z najwyższego kwartyla całkowitego spożycia błonnika miały zwiększony wskaźnik występowania uchyłkowatości (1,30; 95% CI, 1,13-1,50) w porównaniu z najniższym kwartylem. Ponadto, częste wypróżnienia były pozytywnie związane z uchyłkowatością jelita grubego. W drugim badaniu, przeprowadzonym w Japonii, Yamada i wsp. przebadali 1 066 osób, które poddały się kolonoskopii, analizując zwyczaje jelitowe i formę stolca. Po uwzględnieniu wieku i płci, obecność zaparć wiązała się z istotnie mniejszym prawdopodobieństwem wystąpienia uchyłków (OR, 0,70; 95% CI, 0,52-0,93). W zależności od umiejscowienia uchyłków, obecność zaparć wiązała się z istotnie mniejszym prawdopodobieństwem wystąpienia uchyłków lewostronnych (OR, 0,39; 95% CI, 0,16-0,93), ale nie prawostronnych (OR, 1,10; 95% CI, 0,48-2,53). Ponadto, forma stolca nie była związana z obecnością lub brakiem uchyłków. Ostatnie badanie, przeprowadzone w Austrii przez Braunschmid i wsp. objęło 976 pacjentów, którzy w latach 2008-2009 uczestniczyli w ogólnokrajowym programie badań przesiewowych w kierunku raka jelita grubego w czterech centrach medycznych, i u których chorobę uchyłkową jelita grubego stwierdzono u 290 uczestników (30%). Stosując system punktacji zaparć Agachana i wsp. autorzy stwierdzili, że mediana punktacji zaparć u pacjentów z chorobą uchyłkową wynosiła 3 (zakres 0-18), porównywalnie z pacjentami bez uchyłków (mediana 3, zakres 0-20) (p = 0,1073) .

Although patient selection may be questionable (it is often unclear whether those studies enrolled people having diverticulosis or suffering from symptomatic diverticular disease), these studies challenge the concept that low fiber diet and constipation contribute to the development of diverticulosis and open the door to new pathophysiologic concepts. Degeneracja neuronów wraz z wiekiem może również przyczynić się do wystąpienia uchyłkowatości, ponieważ kilka badań sugeruje zmniejszenie liczby neuronów w splocie mięśniowym oraz zmniejszenie liczby komórek glejowych i komórek śródmiąższowych Cajala u tych osób. Odnotowano również nadwrażliwość na odnerwienie, a te nieprawidłowości nerwów jelitowych mogą prowadzić do nieskoordynowanych skurczów i wysokiego ciśnienia, co prowadzi do powstania uchyłków. Związany z tym przerost mięśni i zmienione nerwy jelitowe mogą również wynikać z przebudowy architektury okrężnicy po ostrym zapaleniu, ponieważ liczne badania na zwierzętach wykazały, że wyniki te są związane z przerostem mięśni, nieprawidłową motoryką, nadwrażliwością trzewną i zmienionym kodowaniem neurochemicznym. Takie zmiany mogą tłumaczyć powszechny rozwój nawracającego bólu brzucha i zaburzonych nawyków jelitowych po ostrym zapaleniu uchyłków oraz stwierdzenie nadwrażliwości trzewnej u pacjentów z objawową chorobą uchyłkową .

Tabela 2 podsumowuje dane z głównych badań oceniających rolę zaparć w występowaniu uchyłków i choroby uchyłkowej.

Podsumowanie i wnioski

Duchyłkowatość jest częstym schorzeniem, które niekiedy staje się objawowe i może prowadzić do poważnych powikłań. Częstość jej występowania jest większa w krajach zachodnich, ale wzrasta również w krajach rozwijających się. Hipoteza patofizjologiczna leżąca u podstaw uchyłkowatości jelita grubego zmieniła się w ostatnich latach. Zaparcie nie jest już uważane za główny czynnik wywołujący uchyłkowatość, ale należy wziąć pod uwagę, że występowanie uchyłków ma prawdopodobnie podłoże wieloczynnikowe, począwszy od zmian strukturalnych ściany jelita grubego po dysbiozę mikrobiologiczną. Jednak większość mechanizmów prowadzących do jej powstania nie została jeszcze wyjaśniona, a występowanie lub utrzymywanie się objawów pozostaje aktywnym obszarem dyskusji. Wysunięto kilka hipotez, począwszy od przerostu bakterii, a skończywszy na obecności słabo nasilonego stanu zapalnego. Konieczne są jednak dalsze badania, które pomogą wyjaśnić tę częstą jednostkę chorobową.

Oświadczenie o jawności

Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.

Kontakty z autorami

Article / Publication Details

Copyright / Drug Dosage / Disclaimer

Copyright: Wszelkie prawa zastrzeżone. Żadna część tej publikacji nie może być tłumaczona na inne języki, reprodukowana lub wykorzystywana w jakiejkolwiek formie lub za pomocą jakichkolwiek środków, elektronicznych lub mechanicznych, w tym fotokopiowanie, nagrywanie, mikrokopiowanie lub za pomocą jakiegokolwiek systemu przechowywania i wyszukiwania informacji, bez pisemnej zgody wydawcy.
Dawkowanie leków: Autorzy i wydawca dołożyli wszelkich starań, aby zapewnić, że wybór leku i dawkowanie określone w tym tekście są zgodne z aktualnymi zaleceniami i praktyką w momencie publikacji. Jednak ze względu na trwające badania, zmiany w przepisach rządowych oraz stały dopływ informacji dotyczących terapii lekowej i reakcji na leki, zaleca się czytelnikowi sprawdzenie ulotki dołączonej do opakowania każdego leku pod kątem zmian we wskazaniach i dawkowaniu oraz dodatkowych ostrzeżeń i środków ostrożności. Jest to szczególnie ważne, gdy zalecany środek jest lekiem nowym i/lub rzadko stosowanym.
Zrzeczenie się odpowiedzialności: Stwierdzenia, opinie i dane zawarte w tej publikacji są wyłącznie opiniami poszczególnych autorów i współpracowników, a nie wydawców i redaktora(ów). Pojawienie się reklam lub/i odniesień do produktów w publikacji nie stanowi gwarancji, poparcia lub zatwierdzenia reklamowanych produktów lub usług ani ich skuteczności, jakości lub bezpieczeństwa. Wydawca i redaktor(y) zrzekają się odpowiedzialności za jakiekolwiek obrażenia osób lub mienia wynikające z jakichkolwiek pomysłów, metod, instrukcji lub produktów, o których mowa w treści lub reklamach.