Różnicowanie TH z MGD jest ważne z trzech powodów. Po pierwsze, u wszystkich osób z MGD zawierających materiał chromosomu Y zaleca się jak najszybsze wykonanie obustronnej gonadektomii. Opóźnianie operacji nie przynosi żadnych korzyści, ponieważ u około jednej trzeciej pacjentów z MGD gonadoblastoma rozwija się w 1-4 dekadzie życia (3), a także dlatego, że 30% gonadoblastoma jest przerośnięte przez bardziej złośliwe guzy zarodkowe, takie jak germinoma, endodermal sinus tumor, immature teratoma, embryonal carcinoma lub choriocarcinoma (2, 3). W TH jednak właściwe może być jedynie usunięcie przeciwnej gonady od przypisanej płci i biopsja pozostałej tkanki gonadalnej w celu oceny histologicznej. Po drugie, przypisanie płci ma kluczowe znaczenie w leczeniu pacjentów z TH, ponieważ u tych chorych zwykle nie występują inne wady rozwojowe, a zatem prawidłowe funkcje seksualne i rozrodcze mogą być osiągnięte dzięki odpowiedniemu postępowaniu i przypisaniu płci w młodym wieku (4). Po usunięciu jądrowej części jajnika, około 38% pacjentów z TH o kariotypie 46,XX miesiączkuje do 14 roku życia (5); opisano również owulację (6) i udane rozród (8, 9, 10, 11). Z kolei u pacjentek z MGD ważne jest wykonanie obustronnej gonadektomii przed osiągnięciem dojrzałości płciowej, nie tylko po to, aby zapobiec rozwojowi nowotworów złośliwych, ale również w celu uniknięcia wirylizacji, jeśli pacjentka ma być wychowywana jako kobieta. Jednakże u trzech pacjentów z MGD w naszym badaniu, kontralateralne zróżnicowane gonady zostały zachowane pod ścisłą obserwacją kliniczną do czasu osiągnięcia przez pacjentów dojrzałości płciowej, tak aby mogli być wychowywani jako mężczyźni. Po trzecie, niektóre problemy medyczne, takie jak niedobór immunoglobulin, nieprawidłowy rozwój kostny struktur ucha wewnętrznego, anomalie sercowo-naczyniowe i nerkowe, są bardziej powszechne u pacjentów z MGD niż u pacjentów z TH; dlatego też pacjenci z MGD powinni otrzymywać więcej uwagi medycznej (1, 3).

Dla diagnozy różnicowej, chromosomalne konstytucje nie są pomocne. Różne rodzaje nieprawidłowości chromosomalnych zostały opisane w przypadkach TH, takie jak 46,XX; 46,XY; 46,XX/46,XY; 45X/46,XY; i inne (5, 6, 7, 8, 9, 10, 11). Przypadki MGD również mają heterogenne zmiany chromosomalne, ale zazwyczaj charakteryzują się kariotypem 45,X/46,XY; 45,X/47,XY; lub 46,XY (12). Patogeneza TH i MGD nadal pozostaje niejasna, ale ostatnie badania pokazują, że determinacja płci nie jest wynikiem prostej hierarchicznej kaskady działania genów, ale złożonej sieci ekspresji genów i interakcji białko-białko, w którą zaangażowane są SRY, SOX9, WT1 i SF1 (13, 14). W przypadkach hermafrodytyzmu prawdziwego 46,XX sugerowano mozaicyzm z linią komórkową Y na niskim poziomie (15) lub częściową inaktywację chromosomu X powstałego podczas mejozy ojcowskiej (16, 17) jako wyjaśnienie mechanizmu nieprawidłowego rozwoju płciowego. W przypadkach MGD mutacje w genach SRY były zwykle nieobecne (18), jednak mozaikowatość cytogenetyczna, mutacje w genach niższego rzędu niż SRY oraz niesparowany lub niekompletnie sparowany chromosom X zostały zaproponowane jako mechanizm powodujący wadliwe tworzenie się płaszcza pęcherzykowego i degenerację oocytów (19).

W przybliżeniu 400,000 pierwotnych pęcherzyków jajnikowych, z których każdy zawiera pierwotny oocyt, jest osadzonych w zrębie prawidłowej kory jajnika po urodzeniu, a oogonia lub pierwotne komórki zarodkowe są zwykle nieobecne (20, 21). Dlatego też obecność licznych pęcherzyków primordialnych zawierających pierwotne oocyty, z dojrzewającymi pęcherzykami lub bez nich, uważana jest za dobrze rozwiniętą tkankę jajnikową przy stawianiu ostatecznego rozpoznania TH po urodzeniu, a stwierdzenie rzadkich pęcherzyków primordialnych jest niewystarczające, by nazwać je tkanką jajnikową. Bardziej dojrzałe struktury pęcherzykowe, takie jak pęcherzyki pierwotne lub antralne, mogą być zidentyfikowane, ale nie są one bezwzględnie wymagane do rozpoznania TH. Prymitywne struktury przypominające strunę płciową z wieloma pierwotnymi komórkami płciowymi po urodzeniu nie powinny być mylone z dobrze rozwiniętą tkanką jajnikową, nawet jeśli są one osadzone w zrębie typu jajnikowego.

Na uwagę zasługuje fakt, że w pięciu z sześciu przypadków MGD w naszym badaniu występowały obszary przypominające gonadoblastomę lub zręby guza struny płciowej. Liczne komponenty komórek płciowych były ściśle zmieszane z elementami przypominającymi strunę płciową w pierwszym przypadku, podczas gdy większość komponentów komórek płciowych została wyeliminowana w drugim. Rozproszone agregaty limfoidalne z rzadkim komponentem komórek płciowych w obrębie zrębu typu jajnikowego w jednym przypadku (przypadek 9) nasunęły przypuszczenie, że w procesie zwyrodnieniowym tworzącym gonadę smugową może brać udział mechanizm immunologiczny. Liczba pierwotnych komórek płciowych zmienia się w zależności od wieku pacjenta w momencie rozpoznania histologicznego i praktycznie żadne z nich nie są wykrywalne w okresie dojrzewania (2). Dlatego też sądziliśmy, że komórki zarodkowe migrują do grzbietu narządów płciowych, a następnie dochodzi do przyspieszonej atrezji pierwotnych komórek zarodkowych i komórek zrębu strun płciowych w celu utworzenia gonady smugowej w okresie prenatalnym lub wczesnym postnatalnym.

Gonadoblastoma został nazwany w ten sposób, ponieważ wydawał się odtwarzać rozwój gonady w sposób bardziej kompletny niż jakikolwiek inny typ guza (22). Jednakże wielkość obszarów podobnych do gonadoblastoma lub guzów z komórek ziarnistych w naszych przypadkach była zbyt mała, aby zdiagnozować je jako takie, a ponadto nie wykazywały one aktywności mitotycznej. Co więcej, struktury te wykazywały sekwencyjne zmiany degeneracji komórek zarodkowych i komórek zrębu strun płciowych w zrębie typu jajnikowego (Ryc. 3A-D).

Obecność tkanki jąder nie hamuje całkowicie funkcji jajników; dlatego też histologiczny wygląd przedziału jajnikowego ovotestis jest zwykle prawidłowy, a w około 50% przypadków może on wykazywać dowody owulacji w okresie pokwitania (6). Z drugiej strony, wydzielanie hormonu jądrowego jest hamowane przez ujemne sprzężenie zwrotne steroidów jajnikowych poprzez hamowanie wydzielania gonadotropiny (4). W naszych badaniach przedziały jąder pacjentów z TH odpowiadały przedziałom prawidłowych przedpokwitaniowych (niedojrzałych) jąder i były nie do odróżnienia od przedziałów jąder pacjentów z MGD (ryc. 1A). Jednakże wraz z wiekiem kompartmenty jąder pacjentów z TH wykazują coraz częstsze nieprawidłowości, takie jak zanik kanalików, słaby rozwój komórek płciowych, hiperplazja komórek Leydiga i stwardnienie, ponieważ gonadotropiny przysadkowe mogą być tłumione przez efekt ujemnego sprzężenia zwrotnego steroidów jajnikowych wydzielanych przez przedział jajnikowy (4, 6) i ponieważ są one głównymi regulatorami spermatogenezy w ludzkich jądrach. Klinicznie obecność funkcjonalnej tkanki jąder można stwierdzić za pomocą testu stymulacji hCG u osoby dorosłej. Wzrost poziomu testosteronu wskazuje na obecność funkcjonujących komórek Leydiga. Jednakże u małych dzieci test ten może nie odzwierciedlać funkcji prawidłowej tkanki jąder z uwagi na słabo rozwinięte komórki Leydiga w śródmiąższu w obu stanach chorobowych. W naszym badaniu testy stymulacji hCG wykonano u 6 z 10 pacjentów (trzech pacjentów z TH i trzech z MGD), ale tylko u jednego pacjenta z TH stwierdzono podwyższony poziom testosteronu, co sugeruje obecność funkcjonujących komórek Leydiga.

Charakter wewnętrznych lub zewnętrznych narządów płciowych nie stanowi podstawy diagnostyki różnicowej pomiędzy TH i MGD. U prawidłowych zarodków męskich hormon anty-mullerowski (AMH) wydzielany przez komórki pre-Sertoliego powoduje szybką regresję przewodów müllerowskich między 8. a 10. tygodniem życia (20, 21). W naszych przypadkach pozostałości struktury przewodu müllerowskiego, rudymentarnej macicy i jajowodu były zidentyfikowane we wszystkich przypadkach z wyjątkiem jednego, zarówno w TH jak i MGD. U osób z TH lub MGD prawdopodobnie występuje niedobór AMH lub przewody paramesonephric nie reagują na prawidłowe AMH.

Podsumowując, różnicowanie pomiędzy TH i MGD w dużej mierze zależy od wyglądu histologicznego gonad. Cechy kliniczne, takie jak wyniki cytogenetyczne, profile hormonalne i układ przewodów wewnętrznych nie wydają się być przydatne w diagnostyce różnicowej. Dlatego też dokładne badanie całej wyciętej lub poddanej biopsji tkanki gonadalnej oraz stosowanie ścisłych kryteriów histologicznych dla określenia tkanki jajnikowej, obecność licznych pierwotnych lub dojrzewających pęcherzyków zawierających pierwotne oocyty przy stawianiu ostatecznej diagnozy TH po urodzeniu są ważne dla różnicowania tych dwóch schorzeń.

.