Abstract

BACKGROUND: Stężenie FSH w 3. dniu cyklu jest popularnym narzędziem przesiewowym służącym do przewidywania sukcesu w uzyskaniu ciąży po IVF. Trudności w interpretacji tego testu wynikają z braku zgodności w definiowaniu podwyższonego stężenia FSH, zmian w metodach oznaczania oraz braku kontroli czynników, które mogą zakłócać związek między stężeniem FSH a ciążą. METODY: Oceniono zdolność umiarkowanie podwyższonego (10-11,4 mIU/ml, II Międzynarodowy Standard Światowej Organizacji Zdrowia (IRP 78/549) i podwyższonego stężenia FSH (>11,4 mIU/ml, współczynnik konwersji na jednostki SI, 1,00) do przewidywania zdolności do uzyskania ciąży w wyniku IVF i transferu zarodka, zarówno niezależnie, jak i po kontroli zmiennych zakłócających, takich jak wiek, rozpoznanie i odpowiedź na gonadotropiny. WYNIKI: Dokonano retrospektywnego przeglądu 293 cykli IVF. FSH (>11,4) było silnie związane z niezdolnością do osiągnięcia ciąży po IVF zarówno niezależnie (P < 0,01), jak i po analizie wieloczynnikowej (P < 0,01), i miało silną wartość predykcyjną (100%). Umiarkowanie podwyższony poziom FSH (10-11,4) nie był statystycznie związany z wynikiem ciąż ani niezależnie, ani po analizie wieloczynnikowej i miał niską wartość predykcyjną (71%). WNIOSKI: Duża część wartości predykcyjnej podwyższonego FSH jest zmącona słabą odpowiedzią na stymulację gonadotropinami, która może być przezwyciężona u młodszych kobiet.

Wprowadzenie

W miarę starzenia się kobiety jej zdolność do osiągnięcia ciąży zmniejsza się umiarkowanie do 35 roku życia, a następnie coraz szybciej (Barnhart i Osheroff, 1998). Stężenie FSH w 3. dniu cyklu jest popularnym narzędziem przesiewowym do przewidywania powodzenia cyklu IVF, niezależnie od wieku, a po raz pierwszy zostało zaproponowane jako takie przez Muashera (Muasher i in., 1988). Od tego czasu wykazano, że kobiety z podwyższonym poziomem FSH w dniu 3. mają pogarszającą się funkcję jajników (Lenton i in., 1988) i zmniejszony sukces w leczeniu technikami wspomaganego rozrodu (Navot i in., 1987; Scott i in., 1989,1990; Tanbo i in., 1989; Toner i in., 1991; Khalifa i in., 1992; Pearlstone i in., 1992; Martin i in., 1996; Evers i in., 1998). W wielu badaniach wykazano, że kobiety z podwyższonym stężeniem FSH, niezależnie od wieku, słabo odpowiadają na stymulację jajników, co skutkuje niższymi wskaźnikami ciąż. Trudności w interpretacji tego testu przesiewowego wynikają z braku konsensusu w zakresie definicji podwyższonego stężenia FSH, jak również z braku kontroli czynników, które mogą zakłócić związek stężenia FSH z ciążą. Ponadto interpretację piśmiennictwa komplikują różnice między oznaczeniami stosowanymi w poszczególnych laboratoriach oraz zmiana Drugiego Międzynarodowego Preparatu Referencyjnego (Second IRP) ze standardu ludzkiej gonadotropiny menopauzalnej (HMG) na Drugi Międzynarodowy Standard Światowej Organizacji Zdrowia (IRP 78/549). Aby przeliczyć wartość FSH (mIU/ml) z normy Drugiego IRP-HMG na normę Drugiego IRP 78/549, należy pomnożyć przez 0,67. I odwrotnie, aby przeliczyć wartość FSH (mIU/ml) z 2. standardu IRP 78/549 na 2. standard IRP-HMG, należałoby pomnożyć przez 1,49.

Jedno z pierwszych badań na dużą skalę oceniających wartość predykcyjną podstawowego FSH sklasyfikowało wartości progowe w następujący sposób: niskie <15 mIU/ml; umiarkowane 15-24,9 mIU/ml; wysokie ≥25 mIU/ml (Scott et al., 1989). W badaniu tym wykazano malejący wskaźnik ciąż w miarę wzrostu podstawowego stężenia FSH, z umiarkowanym spadkiem wskaźnika ciąż u kobiet z FSH pomiędzy 15 a 24,9 mIU/ml oraz dramatycznym spadkiem wskaźnika ciąż, jeśli FSH wynosiło ≥25 mIU/ml. Inni (Licciardi i wsp., 1995; Evers i wsp., 1998) użyli wartości 17 mIU/ml jako punktu odcięcia dla określenia podwyższonego podstawowego stężenia FSH. Przeliczając te liczby na nową normę 78/549, uzyskuje się znacznie niższy próg FSH. Wartość FSH wynosząca 25 mIU/ml odpowiada 16,7 mIU/ml (norma 78/549 Światowej Organizacji Zdrowia), wartość 17 mIU/ml odpowiada 11,4 mIU/ml, a wartość 15 mIU/ml odpowiada 10 mIU/ml.

W niniejszym badaniu określono wartość predykcyjną FSH przy różnych stężeniach w celu zidentyfikowania optymalnego punktu odcięcia. Wartości odcięcia określono tak, aby pokrywały się z wartościami ustalonymi w piśmiennictwie, z uwzględnieniem zmiany standardu referencyjnego. Oceniono zdolność predykcyjną umiarkowanie podwyższonego i podwyższonego FSH w dniu 3, zarówno niezależnie, jak i po uwzględnieniu czynników zakłócających, takich jak rozpoznanie, wiek i odpowiedź pęcherzykowa na gonadotropiny.

Materiały i metody

Przegląd kart przeprowadzono u 315 kobiet, które rozpoczęły cykl IVF w okresie od lutego 1997 roku do listopada 1998 roku w Division of Reproductive Endocrinology and Infertility w University of Pennsylvania Medical Center. Ponieważ zebrane i przeanalizowane dane zostały uzyskane w trakcie standardowej opieki nad pacjentem i nie miały wpływu na leczenie pacjenta lub poufność, przegląd przez komitet ds. Wykorzystania Obiektów Ludzkich jest zwolniony w naszej instytucji.

W sumie 293 uczestników (94%) zostało włączonych, których zapisy były kompletne. Stężenia FSH w 3. dniu cyklu mierzono u wszystkich pacjentów podczas spontanicznego cyklu. Dokonano przeglądu wszystkich stężeń FSH z poprzednich 12 miesięcy, a jako stężenie FSH w tym badaniu przyjęto najwyższą zarejestrowaną wartość. Inne zebrane informacje obejmowały: wiek pacjentki, etiologię niepłodności, stosowane leki, liczbę użytych ampułek, dzień podania ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej, stężenie estradiolu w dniu podania ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (HCG), grubość endometrium, czy wykonano wewnątrzcytoplazmatyczne wstrzyknięcie plemnika (ICSI), liczbę pobranych oocytów, liczbę przeniesionych zarodków oraz czy udało się uzyskać ciążę. Wszystkie pacjentki, niezależnie od wieku lub stężenia FSH, poddano stymulacji.

Protokół stymulacji

Indukcję owulacji rozpoczynano od protokołu fazy lutealnej lub protokołu flary. U pacjentek poddanych protokołowi fazy lutealnej, octan leuprolidu (Lupron; TAP Pharmaceuticals, Deerfield, IL, USA) rozpoczynano w dawce 10 U (0,5 mg) dziennie, 7-8 dni po skoku LH. Po krwawieniu z odstawienia u pacjentki wykonywano podstawowe badania ultrasonograficzne, pomiary estradiolu i LH w celu potwierdzenia supresji jajników. Zezwolono na kontynuację cyklu, jeśli stężenie estradiolu wynosiło <50 pg/ml (współczynnik konwersji na jednostki SI, 3,67), LH było stłumione, a badanie ultrasonograficzne wykazało brak torbieli. Po rozpoczęciu podawania gonadotropin zmniejszono dawkę Lupronu do 5 jednostek (0,25 mg) dziennie. Leki stosowane przez pacjentów zawierały: rekombinowane (rFSH, Gonal-F; Serono, Norwell, MA, USA), moczowe FSH (uFSH, Metrodin; Serono) lub wysoko oczyszczone (hp) FSH (Fertinex; Serono).

Pacjenci stosujący protokół flary rozpoczynali od 5 jednostek (0,25 mg) Lupronu dziennie w dniu cyklu 1 z podstawowym badaniem ultrasonograficznym i badaniem krwi jak wyżej. Jeśli wszystko było w normie, pacjenci zaczęli podawać gonadotropiny w dniu cyklu 2.

Pacjenci zostali sprowadzeni z powrotem w dniu cyklu 5-7 na USG, estradiol i pomiary LH. Na podstawie wyników powyższych badań dostosowywano dawkę leku w zależności od potrzeb. HCG, 10 000 U (Profasi; Serono), podawano, gdy wiodące pęcherzyki miały średnią średnicę >20-22 mm, przy odpowiednim stężeniu estradiolu ~200 pg/ml na dojrzały pęcherzyk. Po 36 h od podania HCG dokonano pobrania oocytów drogą ultrasonograficzną, a w trzecim dniu po pobraniu wykonano transfer zarodków. Faza lutealna była wspomagana progesteronem w oleju, 50 mg i.m. dziennie, począwszy od nocy po pobraniu oocytów, i była kontynuowana do uzyskania negatywnego wyniku testu ciążowego lub do 10 tygodnia ciąży. Test HCG w surowicy uzyskano 14 dni po przeniesieniu zarodka.

Definicja wyniku

Ciąża została zdefiniowana przy użyciu standardowych definicji SART. Ciąża została sklasyfikowana jako ciąża chemiczna, jeśli początkowe stężenie HCG przekroczyło 5 mIU/ml, ale w badaniu ultrasonograficznym nie wykazano woreczka ciążowego. Żywy poród został zdefiniowany jako ciąża, w wyniku której urodziło się żywe dziecko. Ciąża pozamaciczna została zdefiniowana jako występująca poza jamą endometrium, a spontaniczna aborcja została zdefiniowana jako ciąża utracona przed 20 tygodniem ciąży.

W celu oceny wartości predykcyjnej różnych grup wiekowych i wartości FSH, dane zostały podzielone na kategorie wiekowe w następujący sposób: <35, 35-40 i >40 lat, oraz kategorie FSH prawidłowe (<10 mIU/ml, współczynnik konwersji na jednostki SI, 1,00), umiarkowanie podwyższone (10-11,4 mIU/ml), podwyższone (>11,4 mIU/ml) i znacznie podwyższone (>16,7 mIU/ml). Kategorie te wybrano w celu odzwierciedlenia stężeń FSH wykazanych jako predykcyjne w innych badaniach, dostosowując je do preparatów referencyjnych stosowanych w odpowiednich oznaczeniach (Scott i wsp., 1989; Licciardi i wsp., 1995; Evers i wsp., 1998).

Analiza danych

Analizy opisowe przeprowadzono najpierw w całej kwalifikującej się kohorcie w celu zbadania wyjściowych skojarzeń i oceny, czy rozkłady zmiennych ciągłych były zgodne z założeniem normalności wymaganym dla parametrycznych testów statystycznych. Powiązania między żywymi urodzeniami a wartością FSH oraz między żywymi urodzeniami a innymi zmiennymi oceniano za pomocą ilorazów szans (OR) obliczanych przy użyciu oprogramowania STATA (College Park, TX, USA). Daną zmienną uznawano za istotny predyktor ciąży, jeśli 95% przedział ufności OR nie zawierał 1,0. Obliczono czułość, swoistość i wartości predykcyjne. Wielokrotne tabele 2×2 zostały wykorzystane do uzyskania wartości procentowych dla czułości, swoistości oraz pozytywnych i negatywnych wartości predykcyjnych, z chorobą zdefiniowaną jako nieuzyskanie żywego urodzenia. Oddzielne tabele zostały skonstruowane w celu oceny czułości i wartości predykcyjnej stężenia FSH przy wartości odcięcia użytej w tym badaniu. Charakterystykę testu dla podwyższonej wartości FSH obliczono przy użyciu każdego punktu odcięcia (>10,0 i >11,4) w całej populacji. W celu oceny przydatności stosowania wartości odcięcia FSH >10, przy założeniu, że podwyższone FSH ma znaczenie predykcyjne, oceniono również charakterystykę testu dla wartości FSH >10,0, z wyłączeniem kobiet z podwyższoną wartością FSH (>11,4). Wszystkie obliczenia przeprowadzono na całej próbie oraz w podgrupach stratyfikowanych według wieku i stężenia FSH.

W celu identyfikacji potencjalnych zmiennych zakłócających wynik uzyskania żywego porodu przeprowadzono również analizy nieskorygowane i stratyfikowane. Wielozmienna regresja logistyczna została następnie wykorzystana do oszacowania OR dla związku wartości FSH (powyżej danego punktu odcięcia) i ciąży, skorygowanego o wszystkie potencjalne czynniki zakłócające. Zmienne zostały włączone do modelu regresji logistycznej, jeśli: (i) były biologicznie prawdopodobne, (ii) wykazywały P < 0,20 dla związku z wynikiem w analizach nieskorygowanych, lub (iii) dostosowanie dla danej zmiennej zmieniało OR dla związku FSH z ciążą o 10% (Mickey i Greenland, 1989; Maldonado i Greenland, 1993). P < 0,05 uznano za istotne statystycznie przy użyciu testów dwuwargowych. Dane przedstawiono jako średnie ± SD, chyba że określono inaczej.

Procedury laboratoryjne

StężenieFSH oznaczono przy użyciu systemu Bayer Technicon Immuno 1 System, heterogenicznego testu typu sandwich z separacją magnetyczną o czułości 0,1 mIU/ml. Jest on standaryzowany względem 2. międzynarodowego standardu Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) (IRP 78/549). Prawidłowa wartość FSH dla kobiety w wieku rozrodczym w fazie folikularnej wynosi 1,5-11,4 mIU/ml przy użyciu tego testu. Współczynnik wewnątrztestowy (wewnątrzseryjne SD; mIU/ml) wynosi 0,13 przy FSH równym 5,5, 0,22 przy FSH równym 12,3 i 0,49 przy FSH równym 30,3. Współczynnik między oznaczeniami (całkowite SD; mIU/ml) wynosi 0,18 przy FSH wynoszącym 5,5, 0,34 przy FSH wynoszącym 12,3 i 0,85 przy FSH wynoszącym 30,3.

Wyniki

Każdy uczestnik miał średnią od jednej do sześciu wartości FSH zarejestrowanych na wykresie w ciągu 12 miesięcy przed rozpoczęciem cyklu IVF. W oparciu o maksymalną wartość FSH, kohortę 293 pacjentów podzielono na następujące kategorie FSH: normalna: FSH <10 mIU/ml (średnia wartość FSH 7,0 ± 1,5, n = 245); umiarkowanie podwyższone: FSH 10-11,4 mIU/ml (średnia wartość FSH 10,7 ± 0,4, n = 24); i podwyższone: FSH >11,4 mIU/ml (średnia wartość FSH 16,2 ± 5,3, n = 24). Tylko siedem osób miało FSH >16,7 mIU/ml, więc te osoby zostały włączone do grupy >11,4 mIU/ml. Średnie stężenie FSH w każdej grupie było istotnie różne (P < 0,001). Średni wiek w każdej grupie FSH był podobny (normalny, 35,0 ± 4,5; umiarkowanie podwyższony, 36,0 ± 2,8; podwyższony, 36,0 ± 4,2). Odsetek pacjentek w wieku <35, 35-40 i >40 lat był podobny we wszystkich grupach FSH z wyjątkiem tendencji do większego odsetka kobiet >40 lat w grupie FSH podwyższonego (30,4%) w porównaniu z grupą FSH umiarkowanie podwyższonego (12%) i normalnego (17,6%). Nie stwierdzono znamiennej różnicy w odsetku pacjentek, które nie miały wcześniejszych cykli IVF w porównaniu z tymi, które miały przynajmniej jeden cykl wcześniej, pomiędzy grupami FSH. Odpowiedź na stymulację, stratyfikowaną według wieku i FSH, przedstawiono w tabeli I.

W sumie były 104 ciąże u 293 badanych pacjentów. Siedemdziesiąt sześć z tych ciąż zakończyło się żywym urodzeniem, dwie były ciążami pozamacicznymi, 13 zakończyło się spontaniczną aborcją, a 13 było ciążami biochemicznymi. Ogólny wskaźnik ciąż (mierzony zwiększonym stężeniem HCG; HCG+) na rozpoczęty cykl wyniósł 35,5%. Całkowity wskaźnik HCG+ i wskaźnik żywych urodzeń w zależności od wieku i wartości FSH przedstawiono w Tabeli II. Całkowite wskaźniki HCG+ i wskaźniki żywych urodzeń w zależności od wieku (wszystkie grupy FSH łącznie) wynosiły: wiek <35 lat: 46,9 i 34,4%; wiek 35-40 lat: 30,5 i 23,7%; wiek >40 lat: 11,8 i 2,9%. Całkowite wskaźniki HCG+ i wskaźniki żywych urodzeń w zależności od FSH (wszystkie grupy wiekowe łącznie) wynosiły: FSH <10 mIU/ml: 37,1 i 28,2%; FSH 10-11,4 mIU/ml: 37,5 i 29,2%; FSH >11,4 mIU/ml: 16,7 i 0%.

W przypadku pacjentek <35 lat, wskaźnik anulowania cyklu był wyższy u tych z podwyższonym FSH w porównaniu z tymi z niskim FSH (33,3 versus 7,3%; P < 0,004). Wskaźnik anulowania cyklu u kobiet >40 lat z wysokim FSH był znamiennie wyższy niż u kobiet z niskim FSH (71,4 vs. 14,3%; P < 0,005). W każdej grupie wiekowej zaobserwowano nieistotną statystycznie tendencję do obniżenia wskaźnika spontanicznych aborcji u kobiet z niskim FSH w porównaniu z kobietami z podwyższonym FSH: wiek <35 lat: 10,1% spontanicznych aborcji przy normalnym FSH w porównaniu z 22,2% spontanicznych aborcji przy wysokim FSH; wiek 35-39 lat: 6,4 versus 12,5% i wiek ≥40 lat: 7,1 versus 14,3%.

Czułość, swoistość, pozytywne i negatywne wartości predykcyjne dla umiarkowanie podwyższonej wartości FSH (10-11,4 mIU/ml), podwyższonej wartości FSH (>11,4 mIU/ml) u wszystkich kobiet oraz dla wartości FSH >10 mIU/ml, z wyłączeniem kobiet z wartością >11,4 mIU/ml, przedstawiono w Tabeli III. Dane przedstawiono w ujęciu ogólnym oraz w stratyfikacji według wieku. Czułość umiarkowanie podwyższonych i podwyższonych wartości FSH w przewidywaniu niepowodzenia IVF jest niska we wszystkich grupach wiekowych (6,7-19,5%). Swoistość umiarkowanie podwyższonych i podwyższonych stężeń FSH we wszystkich grupach wiekowych jest wysoka i wynosi od 90,1 do 100%. Pozytywna wartość predykcyjna umiarkowanie podwyższonego stężenia FSH waha się od 60 do 100%. Pozytywna wartość predykcyjna podwyższonego FSH wynosiła 100%.

Istotne czynniki predykcyjne ciąży u kobiet z umiarkowanie podwyższonym i podwyższonym stężeniem FSH wymieniono w tabeli IV. Zmienne są wymienione, jeśli były predykcyjne w całej kohorcie (bez kontroli zmiennych zakłócających) i po wielokrotnej regresji logistycznej w celu kontroli zmiennych zakłócających. Ani specyficzna diagnoza niepłodności, ani zastosowanie ICSI nie były czynnikami predykcyjnymi wyniku ciąży. Umiarkowanie podwyższone FSH nie było predyktorem wyniku ani w analizie nieskorygowanej, ani skorygowanej. Podwyższone FSH było czynnikiem predykcyjnym zarówno w analizie nieskorygowanej, jak i skorygowanej. Odpowiedź na stymulację (liczba pobranych oocytów, maksymalne stężenie estradiolu) była czynnikiem predykcyjnym ciąży w analizie nieskorygowanej zarówno u kobiet z umiarkowanie podwyższoną, jak i podwyższoną wartością FSH. Jedynie wysokie stężenie FSH (>11,4 mIU/ml) i wiek były czynnikami predykcyjnymi wyniku po uwzględnieniu czynników zakłócających.

Dyskusja

Zdolność stężenia FSH w 3. dniu cyklu do przewidywania wyniku IVF można ocenić na dwa różne sposoby: klinicznie i statystycznie. Stwierdzono, że przy zastosowaniu obu tych kryteriów jedynie podwyższone podstawowe stężenie FSH >11,4 mIU/ml, przy zastosowaniu standardu WHO 78/549, było istotnie związane ze złym rokowaniem w IVF. Umiarkowanie podwyższony poziom FSH (10-11,4 mIU/ml) nie był istotnie związany ze złym rokowaniem w IVF i miał ograniczoną zdolność predykcyjną.

Klinicznie, podstawowy poziom FSH w 3. dniu ciąży jest powszechnie stosowany jako narzędzie przesiewowe do oceny rokowania uzyskania żywego urodzenia w wyniku IVF. W tym przypadku, klinicysta posługuje się wartością FSH przed stymulacją jajników, nie znając odpowiedzi na stymulację gonadotropinami. Prognoza opiera się więc wyłącznie na stężeniu FSH. Test przesiewowy, stosowany w celu identyfikacji osób o złym rokowaniu, optymalnie identyfikowałby zarówno pacjentki płodne (wysoka swoistość), jak i niepłodne (wysoka czułość) (Barnhart i Osheroff, 1998). Jednakże, testy przesiewowe często poświęcają albo czułość albo specyficzność w celu maksymalizacji drugiego (Barnhart i Osheroff, 1999). Przedstawione tu dane potwierdzają, że FSH w 3. dniu ciąży ma wysoką swoistość, ale niską czułość (Barnhart i Osheroff, 1998). W szczególności wykazano, że podwyższone FSH ma najwyższą czułość u kobiet w wieku >35 lat. Czułość ta wynosiła jednak tylko 11,3%. Z drugiej strony, potwierdzono, że FSH jest bardzo specyficznym testem przesiewowym, ponieważ >90,1% kobiet, które urodziły żywe dziecko, nie miało podwyższonego FSH. W naszej serii żadna kobieta z FSH >11,4 mIU/ml nie urodziła żywego dziecka. I odwrotnie, FSH na poziomie 10-11,4 mIU/ml nie pozwalało przewidzieć niepowodzenia IVF aż u 37% pacjentek. W oparciu o te dane, stosowanie FSH jako testu przesiewowego jest najlepszym sposobem na dostarczenie informacji prognostycznych dla pacjentek poddawanych IVF po raz pierwszy przy użyciu wysokiego stężenia odcięcia (>11,4 mIU).

Celem niniejszej pracy była ocena przydatności umiarkowanie podwyższonego FSH i podwyższonej wartości FSH poza tradycyjnymi tabelami 2×2. Dokonano tego za pomocą regresji logistycznej, oceniając związek podwyższonego stężenia FSH z możliwością uzyskania żywego porodu. Zastosowanie analizy wielowariantowej pozwala na statystyczną ocenę związku podwyższonego FSH z powodzeniem zapłodnienia in vitro, przy jednoczesnym uwzględnieniu innych czynników, które mogą wpływać na wynik. Przedstawione dane wskazują, że bez kontroli zmiennych zakłócających, wiele czynników jest statystycznie związanych z prawdopodobieństwem uzyskania ciąży, w tym: FSH >11,4 mIU/ml, wiek, maksymalne stężenie estradiolu, długość stymulacji oraz liczba pobranych oocytów. Dlatego każda z nich może służyć jako niezależny predyktor wyniku ciąży. Wiele z tych zmiennych jest wzajemnie powiązanych i zależnych od siebie. Kontrola tych czynników za pomocą regresji logistycznej wykazała, że umiarkowanie podwyższone FSH (>10 mIU/ml) nie jest istotnie związane z niepowodzeniem w uzyskaniu żywego urodzenia po IVF. Jedynie podwyższone FSH (>11,4 mIU/ml) i wiek są istotnie związane z niepowodzeniem w uzyskaniu żywego urodzenia po IVF. Bez kontroli tych zmiennych dane mogłyby być mylące i podlegałyby wielu tendencjom ograniczającym inne manuskrypty oceniające przydatność FSH jako predyktora wyników leczenia. Obecne dane są zgodne z wynikami ostatnich badań (Bancsi i wsp., 2000), ale kontrastują z wynikami innych, którzy wykazali, że wiek silniej prognozuje ciążę niż FSH (Sharif i wsp., 1998). Tak więc, podczas gdy podwyższone FSH (>11,4 mIU/ml) jest niezależnym predyktorem ciąży, złe rokowanie może być również zidentyfikowane na podstawie wieku i/lub wcześniejszej odpowiedzi na stymulację. Innymi słowy, jeśli informacje na temat tych czynników są znane klinicyście, dodatkowe informacje uzyskane za pomocą FSH z dnia 3 są ograniczone.

Ważnym aspektem obecnego badania jest to, że nie tylko oceniano wartość FSH tuż przed cyklem IVF, ale wszystkie wyjściowe wartości FSH uzyskano w ciągu poprzedzających 12 miesięcy. Do analizy wykorzystano najwyższą zarejestrowaną wartość FSH. Stwierdzono dużą zmienność wartości w tym okresie czasu. Najwyższa wartość była bardziej predykcyjna dla wyniku niż FSH bezpośrednio poprzedzające cykl IVF (dane niepokazane). Jest to zgodne z wynikami wcześniejszego badania, w którym wykazano, że szansa na zajście w ciążę po cyklu IVF jest dramatycznie zmniejszona u pacjentek z jakimkolwiek wcześniejszym wywiadem dotyczącym podwyższonego stężenia FSH w 3. dniu cyklu (Martin i wsp., 1996).

Podsumowując, porównywanie wyników badań oceniających wartość predykcyjną FSH jest problematyczne. Istnieją różnice w oznaczeniach, technikach i preparatach referencyjnych, takie jak zmiana w Drugim IRP ze starszego standardu HMG na nowszy standard 78/549. Na przykład, FSH o stężeniu 10 mIU/ml (standard 78/549) jest równe 15 mIU/ml (standard HMG), a FSH o stężeniu 11,4 mIU/ml (standard 78/549) jest równe 17 mIU/ml (standard HMG). Przedstawione dane wykazują, że FSH w 3. dniu ciąży ma znaczenie predykcyjne dla niepowodzenia zapłodnienia in vitro tylko wtedy, gdy jest podwyższone (>11,4 mIU/ml, standard WHO 2nd IRP 78/549). Umiarkowanie podwyższone stężenie FSH (10-11,4 mIU/ml) nie ma żadnej niezależnej zdolności predykcyjnej. Co więcej, wartość predykcyjna podwyższonego stężenia FSH jest w znacznym stopniu zaburzona przez inne zmienne wpływające na powodzenie zapłodnienia in vitro, takie jak wiek, rozpoznanie niepłodności i odpowiedź na stymulację gonadotropinami. Złe rokowanie związane z podwyższonym FSH u młodszych kobiet (<35 lat) może być przezwyciężone przez maksymalizację protokołu stymulacji.