Obecnie na całym świecie występuje duża epidemia zakażeń koronawirusem (CoV). Obecna infekcja CoV rozpoczęła się w Wuhan, Hubei, Chiny, późno w 2019 roku . W dniu 11 lutego 2020 roku Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) nazwała epidemię COVID-19 . W 2002 r. w Chinach rozpoczęła się również pierwsza epidemia zakażenia CoV, dla której cechy kliniczne obejmowały zespół ostrej ciężkiej niewydolności oddechowej (SARS)-CoV , podczas gdy inna – obecnie trwająca na Bliskim Wschodzie – została po raz pierwszy zgłoszona w 2012 r. i została nazwana zespołem oddechowym Bliskiego Wschodu (MERS)-CoV. Epidemia COVID-19 jest trzecią z kolei, która począwszy od wybuchu tylko w Chinach, a następnie w sąsiednich krajach azjatyckich, rozprzestrzeniła się na cały świat, z kilkoma krajami, w tym USA, Włochami, Hiszpanią, Chinami, Niemcami i Iranem, wiodącymi pod względem największej liczby potwierdzonych przypadków i zgonów. Próbki pobrane z gardła i wymazów z nosa są przydatne do przeprowadzenia analizy reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR), która jest w stanie wykryć zakażenie SARS-CoV-2. Głównym objawem COVID-19 jest gorączka (85% przypadków), a we wczesnym okresie 45% przypadków występuje gorączka, duszność, suchy kaszel, ból gardła, przekrwienie błony śluzowej nosa, a wyniki badań radiologicznych wykazują obustronne szkliste zmiany w płucach. Uszkodzenie tkanki płucnej może prowadzić do zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), którego potencjalną konsekwencją jest wstrząs septyczny. Są to dwa główne czynniki COVID-19 przyczyniające się do hospitalizacji na oddziale intensywnej terapii (OIT) i śmiertelności u pacjentów powyżej 60 roku życia. Kilka innych objawów, takich jak bóle kości i mięśni, dreszcze i bóle głowy są pod obserwacją . Mniejsze zgłaszane objawy obejmują nudności lub wymioty i biegunkę, odpowiednio w 5% i 3,7% przypadków. Ponadto, anosmia i ageusia wydają się być częstymi cechami klinicznymi u pacjentów z COVID-19 . W wielu pracach opisywano, że w grupie osób palących, zwłaszcza w starszym wieku, występuje większa gęstość receptorów dla enzymu konwertującego angiotensynę 2 (ACE2). Okres inkubacji COVID-19 wynosi około 2-14 dni, średnio 3 dni, a wskaźnik śmiertelności (CFR) wynosi 12% na całym świecie. Sugerowanym punktem odcięcia dla samokwarantanny jest 14 dni . Pacjenci z COVID-19 wykazują zmniejszoną lub prawidłową liczbę leukocytów i limfocytopenię, jak również ogólnoustrojowe podwyższenie poziomu pirogennych cytokin, takich jak interleukina (IL)-6, IL-10 i czynnik martwicy nowotworów (TNF)-α . Kiedy uczestnicy są w stanie krytycznym, w kilku badaniach odnotowano wzrost neutrofilii i podwyższone stężenie D-dimerów, jak również azotu mocznikowego (BUN) i kreatyniny w osoczu krwi. Zwiększone poziomy IL-2, IL-7, IL-10, czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów, 10 kD, interferonu (IFN)-γ-indukowanego białkiem-10, białka chemoatrakcyjnego monocytów-1 i białka zapalnego makrofagów 1-α w osoczu zostały również zgłoszone. Wczesna diagnoza, izolacja i leczenie są niezbędne do wyleczenia choroby i kontroli epidemii. Wykrywanie przeciwciał w surowicy ma ogromne znaczenie w diagnostyce zakażonych pacjentów, szczególnie u pacjentów z negatywnym wynikiem testu na obecność kwasu nukleinowego. Jednoczesne wykrywanie zarówno przeciwciał IgM jak i IgG pomaga w określeniu stadium zakażenia. Ogólnie rzecz biorąc, profil przeciwciał przeciwko COVID-19 wykazuje typowy profil wzorca IgM i IgG. Specyficzne dla SARS przeciwciała IgM pojawiają się około dwóch tygodni po zakażeniu i znikają pod koniec 12 tygodnia, podczas gdy przeciwciała IgG mogą utrzymywać się przez miesiące, a nawet wiele lat. Jednak w przypadku COVID-19, podłużny wzór przeciwciał pozostaje niejasny. Obecnie nie opracowano jeszcze specjalnego leczenia, a próby leków przeciwwirusowych pozostają eksperymentalne. Ponadto, oficjalna szczepionka nie została jeszcze zatwierdzona; czas ukończenia prac nad taką szczepionką szacuje się na czerwiec 2021 roku. Biorąc pod uwagę wpływ glikokortykosteroidów na wydłużenie czasu wydalania wirusa i utrzymanie ogólnoustrojowego stanu przeciwzapalnego przy jednoczesnym zminimalizowaniu wystąpienia ARDS, duszności i ciężkiego zapalenia płuc, podjęto kilka prób zastosowania glikokortykosteroidów systemowych w postępowaniu w takich patologiach wirusowego zapalenia płuc. Ich stosowanie pozostaje jednak kontrowersyjne. Z tego powodu stosowanie kortykosteroidów nie jest zalecane poza badaniami klinicznymi lub jeśli nie ma innych wskazań. W szczególności, leczenie heparyną może przyczynić się do zmniejszenia śmiertelności u pacjentów z ciężką koagulopatią wywołaną przez COVID-19 i sepsę. Jednakże, chlorochina (CQ) i jej pochodna hydroksychlorochina (HCQ) były podawane pacjentom z ciężkimi objawami . Stwierdzono, że środki znieczulające (np. propofol) mogą zaburzać uporządkowane tratwy lipidowe monosialotetraheksozylogangliozydu1 (GM1). Te same tratwy lipidowe rekrutują powierzchnię COVID-19 ACE2 do endocytarnego punktu wejścia, z dala od domen fosfatydyloinozytolu 4,5-bisfosforanu (PIP2). Warto zauważyć, że HCQ działa poprzez mechanizm podobny do anestetyku, zaburzając lokalizację ACE2 zarówno w tratwach GM1, jak i w domenach PIP2, zmniejszając zdolność wirusa do grupowania się i wnikania do komórki. Ponadto, HCQ wydaje się hamować ważne białka funkcjonalne dla replikacji COVID-19, z siłą wzrastającą w serii PLpro, 3CLpro, RdRp . Zanotowano, że suplementacja witaminami A, B, C, D i E wydaje się mieć korzystny wpływ u pacjentów z infekcjami wirusowymi jak COVID-19 . W tej panoramie warto wspomnieć, że witamina D łagodzi zakres odporności nabytej i regeneruje wyściółkę śródbłonka. W niniejszym przeglądzie omówiono potencjalną rolę suplementacji witaminy D w zakażeniu COVID-19.

Metabolizm witaminy D

W wyniku termicznego działania promieniowania UVB docierającego do 7-dehydrocholesterolu w skórze powstaje witamina D3. Po tej reakcji witamina D3 lub doustna witamina D jest następnie przekształcana w wątrobie do 25(OH)D, a następnie, w nerkach lub innych narządach, do metabolitu hormonalnego 1,25(OH)2D (kalcytriolu). Kalcytriol wchodzi do jądrowego receptora witaminy D, wiążąc się z DNA. Wiązanie to umożliwia bezpośrednią interakcję z sekwencjami regulatorowymi w pobliżu genów docelowych, dla których genetycznie i epigenetycznie aktywne kompleksy chromatynowe przyczyniają się do modyfikacji wydajności transkrypcji. Kalcytriol przyczynia się do regulacji stężenia wapnia w surowicy poprzez pętlę sprzężenia zwrotnego z hormonem przytarczyc (PTH) i w ten sposób modyfikuje wiele ważnych funkcji w organizmie.

Witamina D i odpowiedź immunologiczna gospodarza

Witamina D przyczynia się do zmniejszenia ryzyka zakażenia drobnoustrojami i śmierci, głównie poprzez działania zgrupowane w trzech kategoriach: bariery fizyczne, naturalna odporność komórkowa i odporność adaptacyjna. Wrodzona odporność komórkowa jest wzmacniana przez działania witaminy D częściowo poprzez indukcję peptydów przeciwdrobnoustrojowych, w tym ludzkiej katelicydyny LL-37 oraz przez 1,25-dihdroksywitaminę D i defensyny, przy jednoczesnym utrzymaniu połączeń ścisłych, połączeń szczelinowych i połączeń adherencyjnych. W szczególności warto wspomnieć o działaniu katelicydyn, które wykazują bezpośrednie działanie przeciwdrobnoustrojowe w stosunku do szerokiej gamy drobnoustrojów. Należą do nich m.in. bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne, wirusy otoczkowe i nieotoczkowe oraz grzyby. Katelicydyna wykazuje inne funkcje, w tym indukcję szeregu cytokin prozapalnych, stymulację chemotaksji neutrofili, monocytów, makrofagów i limfocytów T do miejsca infekcji oraz promocję usuwania patogenów układu oddechowego poprzez indukcję apoptozy i autofagii zakażonych komórek nabłonka. Ponadto, kompleks receptora 1,25(OH)2D-witaminy D działa na elementy odpowiedzi witaminy D promotora genu katelicydyny w celu zwiększenia transkrypcji katelicydyny. Osoby z grupy COVID-19 wykazują wrodzone zachowanie układu immunologicznego w odpowiedzi na infekcje wirusowe i bakteryjne, generując zarówno cytokiny prozapalne, jak i przeciwzapalne. Witamina D może przyczyniać się do zmniejszenia produkcji prozapalnych cytokin T helper (Th)1, (TNF-α i IFN-γ) oraz zwiększa ekspresję cytokin przeciwzapalnych przez makrofagi. Witamina D promuje produkcję cytokin przez limfocyty Th2, wzmacniając pośrednią supresję komórek Th1 poprzez uzupełnianie jej działaniami mediowanymi przez wiele typów komórek. Sprzyja również indukcji komórek T regulatorowych (Treg), hamując w ten sposób procesy zapalne. Stężenia witaminy D w surowicy krwi wykazują tendencję do obniżania się wraz z wiekiem z powodu mniejszej ilości czasu spędzanego na słońcu i niższych poziomów 7-dehydrocholesterolu w skórze. Co ważne, stężenie witaminy D w surowicy może być obniżane przez leki przeciwpadaczkowe, przeciwnowotworowe, antybiotyki, środki przeciwzapalne, leki przeciwnadciśnieniowe, leki antyretrowirusowe, leki hormonalne i niektóre leki ziołowe, poprzez aktywację receptora pregnanowego-X. Ekspresja genów związanych z antyoksydacją (reduktaza glutationowa i podjednostka modyfikująca ligazy glutaminianowo-cysteinowej) jest zwiększona przez suplementację witaminy D i w ten sposób zwiększona produkcja glutationu oszczędza wykorzystanie witaminy C, która ma działanie przeciwbakteryjne. Wpływ witaminy D na układ odpornościowy przedstawiono na ryc. 1.

Wpływ witaminy D na układ odpornościowy, metabolizm wapnia i cytokiny

Witamina D i COVID-19

Zimowa suplementacja witaminą D wydaje się zmniejszać ryzyko zachorowania na grypę. W dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych (RCT) odnotowano korzystne efekty w tym zakresie. Kilka badań przedstawiło pewne ograniczenia w projektowaniu tych badań klinicznych; na przykład RCT w Japonii, które obejmowało wiele osób zaszczepionych przeciwko grypie i nie mierzyło wyjściowego poziomu witaminy D, nie wykazało żadnych korzyści z podawania witaminy D. Jednak dwa najnowsze RCT obejmowały uczestników z ponadprzeciętnymi średnimi wyjściowymi stężeniami witaminy D. Gruber-Bzura i wsp. stwierdzili, że witamina D powinna zmniejszać ryzyko zachorowania na grypę, nawet jeśli do potwierdzenia tych wyników potrzebne są inne badania. Co więcej, potencjalne korzystne efekty suplementacji witaminą D zostały również opisane w przypadku zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności-1 (HIV). Istotnie, Mansueto i wsp. donoszą, że eksperymenty przedkliniczne wykazały, że leczenie komórek jednojądrzastych krwi obwodowej 1,25(OH)2D zmniejsza podatność komórek na zakażenie HIV poprzez hamowanie wnikania wirusa, modulowanie ekspresji antygenów powierzchniowych komórek CD4 +, tłumienie produkcji wirusowego p24 i ograniczanie proliferacji monocytów. Podstawowe poziomy witaminy D niższe niż 32 ng / mL były niezależnie związane z progresją do bardziej zaawansowanego stadium HIV. Wyniki te wydają się potwierdzać potencjalne korzyści z podawania witaminy D u pacjentów z HIV, nawet jeśli zmienność testów i koszty, brak jasnego zakresu docelowego, brak udowodnionych korzyści z suplementacji, konfundacja z osteoporozą i starszym wiekiem, ograniczone dane RCT u pacjentów zakażonych HIV, a wreszcie niezdolność do odróżnienia efektów witaminy D uniemożliwiają rutynowe badania przesiewowe poziomu witaminy D. Jeśli chodzi o potencjalny wpływ suplementacji witaminy D u pacjentów z zakażeniem COVID-19, doniesienia eksperymentalne wykazały, że witamina D odgrywa rolę w zmniejszaniu ryzyka COVID-19, w tym biorąc pod uwagę fakt, że ognisko wystąpiło w zimie (czas, w którym stężenie witaminy D w surowicy jest najniższe), a także fakt, że niedobór witaminy D przyczynia się do zespołu ostrej niewydolności oddechowej i śmiertelności przypadków wzrasta wraz z wiekiem i z przewlekłą chorobą współistniejącą, z których oba są związane z niższym stężeniem 1,25(OH)2D . Jednak uzasadniona jest hipoteza, że suplementacja witaminą D może wzmocnić odpowiedź immunologiczną gospodarza przeciwko COVID-19 i jego agresywnemu działaniu na wszystkie układy narządów. Suplementacja dużych dawek witaminy D może być rozważana u osób z laboratoryjnie potwierdzonym jej niedoborem, szczególnie u osób starszych, otyłych, o ciemnej karnacji oraz u osób mieszkających na wyższych szerokościach geograficznych. Trzydzieści pięć stopni szerokości geograficznej północnej jest również szerokością geograficzną, powyżej której ludzie nie otrzymują wystarczającej ilości światła słonecznego, aby utrzymać odpowiedni poziom witaminy D podczas zimy i dlatego konieczna jest suplementacja witaminą D. W oparciu o jej działanie ochronne u osób zagrożonych chorobami przewlekłymi, w tym nowotworami, chorobami układu krążenia (CVD), infekcjami dróg oddechowych, cukrzycą i nadciśnieniem tętniczym, można założyć, że suplementacja witaminą D i związany z nią wzrost stężenia witaminy D w surowicy powyżej 50 ng/ml (125 nmol/l) może mieć korzystny wpływ na zmniejszenie częstości występowania i ciężkości różnych chorób wirusowych, w tym COVID-19 . Biorąc pod uwagę dobrze znane szkodliwe konsekwencje niedożywienia i mając na uwadze specyfikę oddziału intensywnej terapii, Caccialanza i wsp. zaplanowali pragmatyczny protokół wczesnej suplementacji żywieniowej pacjentów spoza oddziału intensywnej terapii hospitalizowanych z powodu COVID-19. Prawie wszyscy pacjenci hospitalizowani z powodu COVID-19 mają przy przyjęciu ciężki stan zapalny i anoreksję, co prowadzi do znacznego ograniczenia przyjmowania pokarmu, a u znacznego odsetka z nich w ciągu kilku dni rozwija się niewydolność oddechowa wymagająca nieinwazyjnej wentylacji (NIV) lub ciągłego dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych (CPAP). Ponadto wykonywanie pomiarów masy ciała i wzrostu może być trudne, głównie z powodu braku wagi, jak również z uwagi na wymagane środki ostrożności w zakresie higieny. Co więcej, pomiary składu ciała mogą nie być regularnie zbierane w szczytowym okresie epidemii, ze względu na związane z tym obawy dotyczące bezpieczeństwa. Żywienie pozajelitowe (PN) może tylko częściowo odpowiadać potrzebom osób z COVID-19 przed OIOM, ponieważ centralne linie infuzyjne są rzadko dostępne poza oddziałami OIOM, a zapotrzebowanie na energię jest prawdopodobnie zwiększone, biorąc pod uwagę współistniejący ciężki ostry stan zapalny oraz to, że średnie BMI pacjentów z COVID-19 jest często wysokie przy przyjęciu. Tian i wsp. potwierdzili cechy kliniczne i laboratoryjne przewodu pokarmowego w COVID-19 na podstawie opisów przypadków i retrospektywnych badań klinicznych. Jak wcześniej donoszono, ACE2 jest receptorem, który jest gospodarzem wejścia COVID-19 do komórek jelita i pęcherzyków płucnych, z dysregulacją układu renina-angiotensyna, co przyczynia się do masywnej aktywacji cytokin; może to być potencjalnie śmiertelne w ARDS. Jednak niedobór witaminy D może również przyczyniać się do infekcji dróg oddechowych/jelitowych. Warto zauważyć, że u starszych Włochów występuje bardzo wysoka częstość występowania hipowitaminozy D, ze szczytem w sezonie zimowym. Udowodniono, że witamina D u myszy łagodzi ostre uszkodzenie płuc spowodowane indukcją lipopolisacharydem, poprzez blokowanie wpływu szlaku sygnałowego angiopoetyny (Ang)-2-Tie-2 oraz szlaku renina-angiotensyna. Ponadto Malek Mahdavi potwierdził, że witamina D jest negatywnym modulatorem endokrynnego układu renina-angiotensyna (RAS) i hamuje ekspresję i wytwarzanie reniny. Może indukować aktywność osi ACE2/Ang-(1-7)/MasR i hamuje reninę oraz oś ACE/Ang II/AT1R, zwiększając w ten sposób ekspresję i stężenie ACE2, MasR i Ang-(1-7) oraz pełniąc potencjalną rolę ochronną przed ostrym uszkodzeniem płuc/ARDS. Dlatego zasugerował, że witamina D może być potencjalnym podejściem terapeutycznym do zwalczania COVID-19 i indukowanego ARDS. Chociaż jest bardziej prawdopodobne, że jakiekolwiek działanie ochronne witaminy D przeciwko COVID-19 jest związane z supresją odpowiedzi cytokinowej, wydaje się możliwe, że profilaktyka witaminą D (bez nadmiernych dawek) może zmniejszyć ciężkość choroby spowodowanej przez COVID-19, szczególnie w warunkach, w których hipowitaminoza D jest powszechna. Co więcej, Marik i wsp. zasugerowali, że hipowitaminoza D może częściowo wyjaśniać geograficzne różnice w zgłaszanym wskaźniku śmiertelności przypadków COVID-19, wskazując, że suplementacja witaminą D może zmniejszyć śmiertelność z powodu tej pandemii. Wyniki te potwierdzają, że utrzymujący się niedobór poziomu witaminy D może aktywować RAS, który indukuje włóknienie płuc. Co więcej, hipowitaminoza D promuje układ renina-angiotensyna (RAS), którego przewlekła aktywacja może prowadzić do przewlekłej CVD i pogorszenia funkcji płuc. Tsujino i wsp. donieśli ostatnio, zarówno w mysich modelach śródmiąższowego zapalenia płuc wywołanego bleomycyną, jak i w komórkach ludzkich, że witamina D3 jest aktywowana w tkance płucnej, a aktywacja ta wykazuje działanie zapobiegawcze w eksperymentalnym śródmiąższowym zapaleniu płuc. Martineau i wsp. potwierdzili bezpieczeństwo i działanie ochronne przed ostrymi infekcjami dróg oddechowych regularnego doustnego przyjmowania witaminy D2/D3 (do 2000 IU/d bez dodatkowego bolusa), szczególnie u osób z niedoborem witaminy D. Suplementacja witaminą D zwiększa obwodową liczbę limfocytów CD4 + T w zakażeniu HIV, a jednym z głównych objawów ciężkiego zakażenia COVID-19 jest limfopenia. Hanff i wsp. spekulowali, że leki blokujące CVD lub RAS mogą zwiększać poziom ACE2, zwiększając dostępny substrat dla infekcji COVID-19. Uważa się, że infekcja COVID-19 obniża funkcję ACE2, prowadząc do toksycznego gromadzenia angiotensyny II, co z kolei może przyczynić się do ARDS lub piorunującego zapalenia mięśnia sercowego. Warto zauważyć, że hipowitaminoza D wydaje się zwiększać ryzyko zakrzepicy, a witamina D kontroluje ekspresję kilku genów istotnych dla proliferacji komórkowej, różnicowania, apoptozy i angiogenezy. Podawanie dużych dawek 25(OH) witaminy D znacząco zmniejsza potrzebę przyjęcia pacjentów z COVID-19 na oddział intensywnej terapii. Jednakże hCAP-18 jest jedyną ludzką katelicydyną hydrolizowaną przez proteinazę 3 pomiędzy resztami alanylowymi i leucylowymi w celu wytworzenia antybakteryjnego peptydu LL-3, który również hamuje agregację płytek krwi zmniejszając ryzyko tworzenia zakrzepów. LL-37 może zmniejszać fosforylację kinazy Src i AktSer473, zmniejszać rozprzestrzenianie się płytek krwi na unieruchomionym fibrynogenie i hamować ekspresję P-selektyny na płytkach krwi. Komórki śródbłonka mogą być zainfekowane przez COVID-19 poprzez receptory ACE2 na śródbłonku indukując dysfunkcję śródbłonka. Indukcja dysfunkcji śródbłonka może być również związana z nieodpowiednim poziomem 1,25(OH) 2D3, który nie może skutecznie działać jako ligand dla witaminy Dreceptor (VDR), co skutkuje zaburzeniem wiązania białka wiążącego witaminę D z ligandem dla VDR na śródbłonku. Ponadto TNF-α nasila działanie interferonu (IFN)-α indukując wtórną dysfunkcję śródbłonka, a tym samym zwiększając ryzyko zapalenia śródbłonka, koagulopatii i zakrzepicy. Niedobór witaminy D zwiększa ryzyko zgonu pacjentów. Wyniki te potwierdzają, że hipowitaminoza D może być związana ze zwiększonym ryzykiem ciężkości COVID-19, a tym samym są kolejnym dowodem na pozytywną rolę, jaką odgrywa suplementacja witaminy D w odpowiedzi immunologicznej. Co ciekawe, Włochy i Hiszpania, być może wbrew oczekiwaniom, każde z nich ma stosunkowo wysoką częstość występowania niedoboru witaminy D. Intensywna suplementacja witaminą D jako ewentualna profilaktyka mogłaby być rozważana jako uzupełnienie ekspozycji na promienie UVB, ponieważ wciąż brakuje specyficznych i skutecznych metod leczenia COVID-19. Dobra tolerancja i bezpieczeństwo stosowania nawet dużych dawek witaminy D sprawia, że suplementacja witaminą D jest zgodna z zasadą primum non nocere. Badania statusu witaminy D i polimorfizmów genu VDR mogłyby wyjaśnić nietypowy przebieg rozprzestrzeniania się COVID-19 oraz różnorodność obrazu klinicznego i wyników leczenia. Biorąc pod uwagę związek między obniżoną funkcją immunologiczną a osobami z otyłością, rodzi to ważne pytania o możliwość większej patogenności wirusa w tej populacji. Zwiększona otyłość może osłabić mikrośrodowisko płucne (np. pęcherzyki płucne), gdzie patogeneza wirusowa i przemieszczanie się komórek odpornościowych może przyczynić się do nieprzystosowawczego cyklu lokalnego zapalenia i wtórnego uszkodzenia, dodatkowo pogorszonego przez obecność wysokiego ciśnienia krwi i cukrzycy – oba te czynniki są zwykle związane z otyłością. U pacjentów z cukrzycą typu 2 hiperinsulinemia sprzyja obniżeniu statusu witaminy D poprzez sekwestrację w adipocytach, zmniejszając ujemny ładunek błony plazmatycznej pomiędzy czerwonymi krwinkami, płytkami krwi i komórkami śródbłonka, a tym samym zwiększając aglutynację i zakrzepicę. Szczególną uwagę należy poświęcić leczeniu testosteronem; jego bezpieczeństwo jest przedmiotem dyskusji ze względu na ostatnie dowody u pacjentów z COVID-19, w szczególności u hipogonadalnych mężczyzn z większą predyspozycją genetyczną, na zwiększoną częstość występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE) – elementu klinicznego związanego z gorszym rokowaniem. Jednak ryzyko wystąpienia VTE u pacjentów leczonych testosteronem jest bardzo aktualne. W niedawno przeprowadzonym badaniu typu case-crossover, do którego włączono 39 622 mężczyzn, 3110 z nich (7,8%) miało hipogonadyzm. Testosteronowa terapia zastępcza była związana z wyższym ryzykiem VTE u mężczyzn z hipogonadyzmem (iloraz szans 2,32) i bez hipogonadyzmu (iloraz szans 2,02). Jaki jest związek pomiędzy poziomem testosteronu u mężczyzn a ryzykiem ciężkiego zajęcia płuc u pacjentów z COVID-19? W oparciu o rolę zmienności poziomu androgenów w ciągu życia, testosteron może odgrywać obosieczną rolę w naturalnej historii infekcji COVID-19. We wczesnej fazie, immunosupresyjne działanie testosteronu może tłumaczyć większą podatność mężczyzn na zakażenie, co prowadzi do spekulacji o ochronnej roli ADT. Przeciwnie, po wystąpieniu infekcji, u starszych mężczyzn, u których często rozwija się ARDS, późno ujawniający się hipogonadyzm może powodować mniejszy efekt immunosupresyjny na burzę cytokinową. Rzeczywiście, u osób z hipogonadyzmem, testosteron hamuje stymulowane immunologicznie wydzielanie cytokin prozapalnych, takich jak TNF-α i IFN-γ, które mogą być mierzone w leukocytach krwi obwodowej, wykazując pogorszenie ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej. Wyniki te dodatkowo wspierają hipotezę, że witamina D zapobiega burzy cytokinowej i następującej po niej ARDS, która jest powszechnie przyczyną śmiertelności w zakażeniu COVID-19. U osób zakażonych wirusem HIV niedobór witaminy D wiąże się ze zwiększonym poziomem IL-6, podczas gdy u myszy z cukrzycą suplementacja witaminy D może zmniejszyć nadmierny poziom IL-6 .