3.3.13. Ocena bezpieczeństwa (w tym obliczanie MOS)

3.3.13.1 Obliczanie MOS

SCCP jest zdania, że ryzyko skutków ogólnoustrojowych jest niskie. Potwierdza to fakt, że nadtlenek wodoru, który może dostać się do krwiobiegu, jest szybko metabolizowany. Jednakże w badaniach wielokrotnych dawek na zwierzętach zaobserwowano szkodliwe skutki, co pozwala na obliczenie MoS dla toksyczności ogólnoustrojowej. Obawy budzi działanie drażniące, zarówno ze względu na bezpośrednie działanie w jamie ustnej, jak i w układzie pokarmowym po połknięciu.

Pasty do zębów i płyny do płukania jamy ustnej

Powtarzalna dawkotoksyczność

Na podstawie 100-dniowego badania szczurów z zastosowaniem żucia uzyskano wartość NOAEL dla nadtlenku wodoru wynoszącą 20 mg/kgbw/dzień w oparciu o znacząco obniżony poziom katalazy w osoczu przy wyższych dawkach

Oszacowane dzienne narażenie (SCCP, 2007):

Pasta do zębów: 480 mg/dzień

Płukanki do ust:3000 mg/dzień

Stężenie nadtlenku wodoru:0.1%

Pasta do zębów: 0,48 mg/dzień, Systemicexposure (0,48/60) 0,008mg/kg masy ciała/d

MOS = (20/0,008) 2500

Płukanie ust: 3,0 mg/d, Systemicexposure (3,0/60) 0,05 mg/kgbw/d

MOS = (20/0.05) 400

Wniosek

Obliczony MOS dla powtarzanej dawkotoksyczności uważa się za zapewniający wystarczającą ochronę w odniesieniu do stosowania 0,1% nadtlenku wodoru w postaci wolnej lub po uwolnieniu, gdy jest stosowany w produktach do higieny jamy ustnej.

Produkty do wybielania zębów

Obliczenie bezpieczeństwa produktów do wybielania zębów ze względu na nadtlenek wodoru można przeprowadzić za pomocą obliczeń MOS opartych na ekspozycji systemu lub przez porównanie ekspozycji w μg/cm2 spowodowanej przez produkty do wybielania zębów z ekspozycją powodującą działanie niepożądane.

Obliczenie MOS

Oszacowana dzienna ekspozycja spowodowana produktami do wybielania zębów zawierającymi 6% nadtlenek wodoru jest szacowana na 0.2 mg/kg masy ciała/d (patrz dyskusja)

Powtarzalna dawkotoksyczność

NoAEL w wysokości 20 mg/kg masy ciała/dobę nadtlenku wodoru uzyskano na podstawie 100-dniowego badania szczurów po podaniu dożołądkowym w oparciu o istotnie zmniejszony poziom katalazy w osoczu przy wyższych dawkach

MOS = (20/0.2) 100

Wniosek

Obliczony MOS dla powtarzającej się dawkotoksyczności jest na granicy tego, który jest uważany za dający wystarczającą ochronę w odniesieniu do stosowania 6% nadtlenku wodoru w jego wolnej postaci lub gdy jest uwalniany, gdy jest stosowany w produktach do wybielania zębów. Dla stężeń nadtlenku wodoru powyżej 6% MOS będzie poniżej 100, a więc nie będzie uważany za bezpieczny.

3.3.14. Dyskusja

Chemia

Możliwe zanieczyszczenia nadtlenku wodoru i nadtlenku karbamidu, jak również substancje uwalniające nadtlenek wodoru omówione w załączniku (nadboran sodu, nadwęglan sodu i nadtlenomonosiarczan sodu) nie są znane. Nie przedstawiono informacji na temat stabilności nadtlenku wodoru i substancji uwalniających nadtlenek wodoru w produktach do higieny jamy ustnej.

Toksyczność ostra nadtlenku wodoru

LD50 doustna i skórna u szczurów jest wyższa niż 600mg/kg masy ciała. Skórna LD50 u królików wynosi 630 mg/kg masy ciała.

16-miesięczny chłopiec (masa ciała 11,6 kg) zmarł po spożyciu około 600 mg/kg masy ciała.

Drażniące i żrące działanie

Podrażnienie skóry u królików po 4-godzinnej ekspozycji na 10% nadtlenek wodoru było niewielkie. 5% roztwór nadtlenku wodoru był lekko drażniący dla oczu, podczas gdy 10% roztwór był bardzo drażniący. Próg wykrywalności podrażnienia wynosił około 0,1%, gdy nadtlenek wodoru był podawany w postaci kropli bezpośrednio do ludzkiego oka.

Podanie do żołądka 15 mg/kg masy ciała nadtlenku karbamidu (5,4mg/kg masy ciała nadtlenku wodoru) spowodowało owrzodzenie błony śluzowej żołądka u szczurów obserwowane po 1 godzinie; zmiany wydawały się goić po 24 godzinach. Nie zaobserwowano żadnych skutków w przypadku 5 mg/kg masy ciała nadtlenku karbamidu (1,8 mg/kg masy ciała nadtlenku wodoru) (Dahland Becher, 1995).

Roztwory zawierające więcej niż 5% nadtlenku wodoru są w UE oznakowane jako szkodliwe z powodu podrażnienia oczu i skóry.

Uwrażliwienie skóry

Nadtlenek wodoru nie jest uważany za substancję uczulającą skórę.

Wchłanianie przez skórę / przezskórne

Błony biologiczne są wysoce przepuszczalne dla nadtlenku wodoru. W związku z tym oczekuje się, że nadtlenek wodoru będzie łatwo wchłaniany przez komórki tworzące powierzchnie absorpcyjne, ale jednocześnie jest on skutecznie metabolizowany i nie jest pewne, w jakim stopniu niezmieniona substancja może dostać się do krążenia krwi. Ponadto, w czerwonych komórkach krwi mają ogromną zdolność metaboliczną do degradacji nadtlenku wodoru.

Powtarzana dawkotoksyczność

W 90-dniowym badaniu na myszach z nadtlenkiem wodoru w piciu, NOAEL 100ppm został znaleziony w oparciu o związane z dawką redukcje spożycia żywności i wody oraz na podstawie obserwacji hiperplazji błony śluzowej dwunastnicy. Odpowiada to 26 i 37 mg/kg masy ciała/dzień, odpowiednio dla samców i samic. W 100-dniowym badaniu na szczurach stwierdzono NOAEL w wysokości 20 mg/kg masy ciała/dobę na podstawie znacznie zmniejszonego poziomu katalazy w osoczu przy wyższych dawkach.

NOAEL w wysokości 20 mg/kg masy ciała/dobę dla nadtlenku wodoru może być stosowany do obliczania MOS dla powtarzanej dawkotoksyczności.

Mutagenność / Genotoksyczność

Nadtlenek wodoru jest amutagenny i genotoksyczny w różnych systemach testowych in vitro. Obserwowane reakcje były modyfikowane przez obecność enzymów degradujących (katalazy), stopień tworzenia rodników hydroksylowych w reakcji Fentona oraz zdolności naprawcze komórek.

Dostępne badania nie potwierdzają znaczącejgenotoksyczności/mutagenności nadtlenku wodoru w warunkach in vivocondicity. Dalsze badania genotoksyczności i mutagenności tkanek w bezpośrednim kontakcie z nadtlenkiem wodoru są potrzebne. Badania mechanistyczne sugerują, że komórki są przystosowane do naprawy uszkodzeń DNA spowodowanych przez utleniacze; z drugiej strony istnieją pewne dowody, że nadtlenek wodoru może hamować naprawę uszkodzeń DNA spowodowanych przez inne rodzaje reaktywnych substancji chemicznych.

Karcynogenność

Badanie wody pitnej u myszy wykazało, że nadtlenek wodoru powodował hiperplazję dwunastnicy z dużą częstotliwością i miejscowe raki dwunastnicy z małą częstotliwością. Kolejne badania z udziałem różnych szczepów myszy wykazały silną ujemną korelację pomiędzy występowaniem guzów dwunastnicy a aktywnością katalazy w błonie śluzowej dwunastnicy. W jednym z badań na szczurach stwierdzono wysoką częstość występowania oponiaków przedżołądków po podaniu wody pitnej zawierającej 1% nadtlenek wodoru. Podczas gdy ludzie nie mają przedżołądków, mają porównywalne tkanki nabłonka płaskiego w jamie ustnej i górnej 2-3 części przełyku. Tak więc, zasadniczo, czynniki rakotwórcze działające na nabłonek przedżołądka u gryzoni są istotne dla ludzi. Ponadto tkanki docelowe dla czynników rakotwórczych mogą się różnić między zwierzętami doświadczalnymi a ludźmi, a czynnik rakotwórczy z żołądka leśnego u gryzoni może być skierowany do innej tkanki u ludzi. Niektóre badania nad promowaniem nowotworów wskazują, że nadtlenek wodoru może działać jako apromotor.

Nadtlenek wodoru ma zadziwiający potencjał do wywoływania miejscowych skutków rakotwórczych. Mechanizm jest niejasny, ale nie można wykluczyć mechanizmu genotoksycznego. W odniesieniu do promowania nowotworów może działać kilka mechanizmów: bezpośrednia genotoksyczność, upośledzenie naprawy DNA i przewlekły stan zapalny.

Toksyczność reprodukcyjna

Nie były dostępne odpowiednie badania na zwierzętach w celu pełnej oceny toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej. Ograniczone badania z udziałem myszy i szczurów narażonych na nadtlenek wodoru w wodzie pitnej sugerują brak poważnych zaburzeń funkcji rozrodczych u samców i samic.

Toksykokinetyka

Nadtlenek wodoru jest normalnym metabolitem w komórkach tlenowych. Jest on wytwarzany z anionu ponadtlenkowego spontanicznie lub w wyniku działania dysmutazy ponadtlenkowej (SOD). Nadtlenek wodoru występuje w większości warunków w submikromolarnych stężeniach w organizmie. Ponieważ nadtlenek wodoru reaguje powoli z substratami nieorganicznymi, może on pokonywać znaczne odległości w układach biologicznych. Istnieją dwa główne enzymy metabolizujące nadtlenek wodoru, katalaza i peroksydaza glutationowa, które kontrolują stężenie nadtlenku wodoru. Katalaza radzi sobie z dużymi ilościami H2O2, które mogą być generowane w peroksysomach. Peroksydaza glutationowa (GSHperoksydaza) metabolizuje H2O2 zarówno w kompartmencie cytozolowym, jak i mitochondrialnym. Znaczne ilości nadtlenku wodoru mogą przenikać przez błony śluzowe naskórka, po czym następuje szybki spontaniczny rozkład do tlenu i wody w tkance podskórnej, katalizowany przez orenzym. Miejscowy spontaniczny lub enzymatycznie-katalizowany rozpad zapobiega wprowadzeniu go do krążenia ogólnego, a tym samym jego systemicdistribution.

W obecności śladowych ilości jonów metali przejściowych, anion ponadtlenkowy i nadtlenek wodoru przechodzą tzw. żelazo-katalizowana reakcja Habera-Weissa, któraresults w OH- tworzenia. Rodnik hydroksylowy jest wysoce reaktywny i utlenia wszystkie nieorganiczne związki chemiczne, w tym biomolekuły, jeśli znajdują się w bardzo bliskiej odległości od miejsca, w którym powstaje rodnik hydroksylowy. Nadtlenek i H2O2 są mniej reaktywne i mogą diffuseaway od ich miejsca powstawania, co prowadzi do generowania OH, ilekroć napotykają „wolne” metalion transition.

Acatalasemic jednostki są bardziej podatne na ekspozycję nadtlenku wodoru z powodu dziedzicznego zaburzenia w ich nadtlenku wodoru metabolizującychenzymów, tj.Acatalesemia jest rzadkim (częstość 0,2-0,4%) defektem genetycznym występującym szczególnie u ludzi Orientu. Inną grupą osób bardziej wrażliwych na ekspozycję na nadtlenek wodoru są osoby z niedoborem G6PD. Szacuje się, że około 400 milionów ludzi na całym świecie ma niedobór G6PD. Częstotliwość wG6PD niedobór w Europie jest około 0,1%. Przemysł twierdził, że z powodu niskich poziomów nadtlenku wodoru w ślinie podczas stosowania produktów do wybielania zębów i konwersji egzogennego nadtlenku wodoru do wody i tlenu, nie oczekuje się, że nadtlenek wodoru będzie utrzymywał się wystarczająco długo w organizmie, aby dotrzeć do erytrocytów z niedoborem G6PD i wywołać reakcję utleniającą.

Badania dotyczące określonych typów produktów

Pasty do zębów i płyny do płukania jamy ustnej

Narażenie

Według SCCP (2007) całkowita ilość pasty do zębów spożywana dziennie wynosi 480 mg. Przyjmując 0,1% nadtlenku wodoru, ilość nadtlenku wodoru spożywana dziennie będzie wynosić 0,008 mg/kgbw/d z pasty do zębów. Ilość spożywanych płynów do płukania jamy ustnej wynosi 3 g dziennie. Przyjmując 0,1% nadtlenku wodoru, ilość nadtlenku wodoru spożyta w ciągu dnia wyniesie 0,05 mg/kg mc/d z płukanek do ust.

Podrażnienie błony śluzowej

Wrzodzenie błony śluzowej żołądka u szczurów zaobserwowano po 1 godzinie od podania dawki odpowiadającej 5,4mg/kg mc. nadtlenku wodoru, podczas gdy nie stwierdzono żadnych skutków przy dawce 1,8 mg/kg mc. nadtlenku wodoru. Jest to (1,8/0,008) 225 razy więcej niż dawka oczekiwana przy użyciu pasty do zębów zawierającej 0,1% nadtlenku wodoru. Z drugiej strony jest to tylko (1,8/0,05) 36 razy wyższa dawka niż dawka oczekiwana przy zastosowaniu płynu do płukania jamy ustnej zawierającego 0,1% nadtlenku wodoru.

Kliniczne dane o bezpieczeństwie

Przeprowadzono kilka badań klinicznych z pastą do zębów zawierającą do 3% nadtlenku wodoru. Wszystkie badania zostały przeprowadzone przez producentów. Czas trwania badań wahał się od 48 godzin do 6 miesięcy. Tylko dwa badania, w których uczestniczyło 165 osób, trwały 6 miesięcy. Nie wymieniono żadnych zdarzeń niepożądanych związanych z produktem.
W dwóch 7-dniowych badaniach z płukankami do ust zawierającymi 1,5% nadtlenku wodoru nie odnotowano żadnych skutków związanych z leczeniem. W badaniu na ludziach, w którym płukanka do ust zawierająca 3% nadtlenku wodoru była stosowana 3 do 5 razy dziennie, stwierdzono podrażnienie błony śluzowej u 2 osób z uszkodzeniem tkanki pierwotnej. Istniejące wcześniej zmiany pogorszyły się po ekspozycji na nadtlenek wodoru. Istnieje potrzeba przeprowadzenia niezależnych długoterminowych badań z użyciem zarówno pasty do zębów, jak i płynów do płukania jamy ustnej.

Produkty do wybielania zębów

Narażenie

Trudno jest ocenić narażenie, które może się różnić w zależności od produktu i poziomu użytego materiału czynnego (nadtlenku wodoru).

W badaniu, w którym oznaczano nadtlenek wodoru w ślinie przy użyciu paska z 6% nadtlenkiem wodoru, przyjmując przepływ w ślinie 0,3 ml/min, obliczone narażenie z 4 pasków dziennie wynosiło 0,08 mg/kg masy ciała/dobę. Jeżeli użyta jest średnia + 2SD, ekspozycja wyniesie 0,17 mg/kg masy ciała/d. Należy zauważyć, że liczby te mogą być zaniżone, ponieważ stosowanie pasków najprawdopodobniej będzie stymulować przepływ śliny, który może wynosić nawet 2.0 ml/min.Tak więc, ekspozycja może być zaniżona.

Całkowita ilość nadtlenku (mg) uwolnionego podczas 60-minutowego okresu wybielania została określona z całej kolekcji śliny zebranej z 4 różnych reżimów wybielania (dwa oparte na tackach (tray-based) i dwa na produktach do malowania). Ilość uwolnionego nadtlenku wodoru; Whitestrips: 1,39 + 0,62 mg, Vivastyle: 2,47 + 0,82 mg, CrestNight Effects: 0,23 + 0,13 mg, oraz Colgate Simply White: 2,67 +0,88 mg. Pod względem ilości nadtlenku na kg masy ciała systemy wybielania prowadziły do pojedynczego narażenia maksymalnie 0,046mg/kg masy ciała nadtlenku wodoru (Colgate Simply White). Palenie tytoniu nie miało wpływu na degradację nadtlenku wodoru z produktów wybielających.

Stężenie nadtlenku wodoru w kontakcie z zębami będzie zbliżone do stężenia w produkcie wybielającym. Stężenie nadtlenku wodoru w dziąsłach wynosiło około 0,7% i 0,6% po 5 minutach od nałożenia paska zawierającego 10% i 6,5% nadtlenku wodoru. Po 30 minutach poziom ten został zredukowany odpowiednio do 0,1% i 0,2%.

Maksymalne stężenie nadtlenku wodoru w ślinie po wybielaniu zębów wynosi 0,1%, co odpowiada około 5 µg/cm2. Stężenie w ślinie wydaje się być podobne w przypadku paska 200 mg zawierającego 6,5% nadtlenku wodoru i paska 100 mg zawierającego 14% nadtlenku wodoru.

W przypadku pasków żelowych odnotowano, że użytkownicy sporadycznie mogą połknąć pasek, co powoduje ekspozycję około 12 mg nadtlenku wodoru (0,2mg/kg masy ciała). W przypadku stosowania tacek, przepełnienie tacki i nadmierne gryzienie tacki są czynnikami, które mogą powodować dodatkowe uwalnianie środka wybielającego.

Z badań dotyczących narażenia wynika, że ogólnoustrojowa absorpcja nadtlenku wodoru jest szacowana na zakres od 0,03 mg/kg masy ciała/do 0,2 mg/kg masy ciała/d. W związku z tym do obliczeń bezpieczeństwa można przyjąć narażenie na produkty do wybielania zębów z 6% nadtlenkiem wodoru wynoszące 0,2 mg/kg masy ciała/d.

Podrażnienie błony śluzowej

Wrzodzenie błony śluzowej żołądka u szczurów zaobserwowano po 1 godzinie od podania dawki odpowiadającej 5,4mg/kg masy ciała nadtlenku wodoru, podczas gdy nie stwierdzono żadnych skutków przy dawce 1,8 mg/kg masy ciała nadtlenku wodoru. Jest to tylko (1,8/0,2) 9 razy większa dawka niż dawka spodziewana przy stosowaniu produktów do wybielania zębów zawierających 6,0% nadtlenku wodoru. W przypadkach przypadkowego połknięcia pasków żelu zgłaszano objawy żołądkowe.

Karcynogenność

Częstotliwość występowania guzów wynosząca 5% została stwierdzona u myszy Sencar po malowaniu skóry inicjatoremDMBA, a następnie malowaniu skóry nadtlenkiem wodoru w stężeniu odpowiadającym 470 µg/cm2 dziennie 2 razy w tygodniu przez 25 tygodni. Ponieważ maksymalne stężenie nadtlenku wodoru w ślinie po wybielaniu zębów wynosi około 5 µg/cm2, ilość na cm2 u użytkowników produktów do wybielania zębów, którzy są również narażeni na rakotwórcze policykliczne węglowodory z palenia tytoniu, jest tylko około (470/5) 94 razy większa niż ilość dająca 5% guza u myszy.

Kliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa

Przemysł kosmetyczny i jego organizacje zwróciły uwagę, że dostępnych jest ponad 100 opublikowanych i niepublikowanych badań klinicznych, obejmujących łącznie około 4000 uczestników. Ponadto istnieje 7,5-letnie badanie kontrolne na małej grupie osób stosujących produkty do wybielania zębów. Należy zauważyć, że tylko 9 z 15 osób biorących udział w badaniu długoterminowym zgodziło się na badanie kliniczne. Sześć badań, wszystkie z udziałem mniej niż 100 osób, miało maksymalnie 6-miesięczną obserwację. Wydaje się, że większość badań trwała krócej niż 1,5 miesiąca i obejmowała mniej niż 150 osób. Tylko jedno 28-dniowe badanie dotyczyło nastolatków (12-18 lat). W celu wykrycia w badaniu referencyjnym podwojenia ryzyka wystąpienia działania niepożądanego, które występuje na poziomie 1:1000 w grupie odniesienia, grupa badana musi liczyć co najmniej 1000 osób. Większość badań oceniono jako obarczone wysokim ryzykiem błędu i były one albo sponsorowane, albo prowadzone przez producentów. W związku z tym istnieje potrzeba przeprowadzenia niezależnych i dobrze przeprowadzonych badań klinicznych podczas stosowania produktów do wybielania zębów, jak również długoterminowych danych klinicznych i badań epidemiologicznych, które ocenią możliwe niepożądane działania produktów do wybielania zębów w obrębie jamy ustnej.

W dużej ankiecie przeprowadzonej wśród stomatologów 91% z 8 143 stomatologów stwierdziło, że stosowało wybielanie zębów witalnych. Efekty uboczne zgłaszane przez respondentów były następujące: 62,2% odnotowało nadwrażliwość zębów, 45,9% zgłosiło podrażnienie tkanek miękkich, 2,1% odnotowało efekty ogólnoustrojowe, a 18,8% nie zgłosiło żadnych efektów ubocznych.

Nadwrażliwość zębów jest częstym efektem ubocznym zewnętrznego wybielania zębów. Dane z różnych badań dotyczących wybielania zębów wykazały, że do 65% pacjentów zgłaszało zwiększoną nadwrażliwość zębów. Nadwrażliwość zębów zwykle utrzymuje się do 4 dni po zaprzestaniu wybielania, ale odnotowano dłuższy czas trwania, nawet do 39 dni. W badaniach klinicznych z wybielaniem za pomocą nadtlenku wodoru lub nadtlenku karbamidu na specjalnie przygotowanych tackach, 25 do 40% pacjentów zgłaszało podrażnienie dziąseł podczas leczenia.

Oceniono bezpieczeństwo trzymiesięcznego stosowania pasków. Produkt został zaprojektowany jako jednotygodniowy, a obecne warunki stanowią dwunastokrotne nadużycie. Czterdziestu uczestników podzielono na dwie grupy i przydzielono im paski z 6% nadtlenkiem wodoru lub paski z 9,5% nadtlenkiem wodoru. Badani stosowali swój produkt na zębach szczękowych przez 30 minut dwa razy dziennie przez 3 miesiące. W przypadku pasków zawierających 6% nadtlenku wodoru, u 6% uczestników wystąpiły działania niepożądane dotyczące tkanek miękkich jamy ustnej, a 44% zgłosiło nadwrażliwość zębów. W przypadku pasków zawierających 9,5% nadtlenku wodoru, u 6% badanych wystąpiły działania niepożądane ze strony tkanek miękkich jamy ustnej, a 59% zgłosiło nadwrażliwość zębów. W przypadku pasków zawierających 9,5% nadtlenku wodoru zgłoszono jedno ciężkie działanie niepożądane związane z nadwrażliwością zębów. Wszystkie działania niepożądane ustąpiły po zaprzestaniu stosowania produktu.

Badania specjalne

Morfologia i chemia powierzchni cynamonu i zębiny. Skaningowa mikroskopia elektronowa (SEM) została wykorzystana do jakościowej analizy morfologii powierzchni szkliwa i zębiny po wybielaniu, a profilometria do pomiaru chropowatości powierzchni. Większość z tych badań in vitro wskazuje, że nadtlenek wodoru i produkty zawierające nadtlenek karbamidu nie mają znaczącego szkodliwego wpływu na morfologię powierzchni szkliwa i zębiny, a badania kontrastujące, które wykazują taki wpływ, mają pewne ograniczenia w zastosowanej metodologii in vitro. Należy jednak zauważyć, że odnotowano dwa przypadki kliniczne poważnych działań niepożądanych na szkliwo związane ze środkami wybielającymi, z których oba dotyczyły stosowania produktów dostępnych bez recepty.

Mikrotwardość powierzchni szkliwa i zębiny. Pomiar mikrotwardości powierzchni (SMH) jest często stosowaną techniką oceny wpływu nadtlenków i produktów wybielających na szkliwo i zębinę. W literaturze można znaleźć wiele doniesień na temat szkodliwego wpływu lub braku wpływu produktów do wybielania zębów zawierających nadtlenki na mikrotwardość szkliwa, odporność szkliwa na ścieranie, mikrotwardość zębiny, szorstkość zębiny oraz mikrotwardość odbudowy. Wyniki zależą od zastosowanej metodologii oraz badanych materiałów i produktów. Efekt ten jest często obserwowany w przypadku stosowania sztucznej śliny nie zawierającej składników organicznych lub w przypadku stosowania preparatów zawierających fluorki wspomagające remineralizację. Ponadto stwierdzono, że szkliwo bydlęce ma trzykrotnie szybsze tempo progresji zmian w porównaniu ze szkliwem ludzkim. Większość najnowszych badań wskazuje, że nadtlenek wodoru i produkty zawierające nadtlenek karbamidu nie mają znaczącego szkodliwego wpływu na ludzkie szkliwo i zębinę SMH.

Subsurface Enamel andDentine. Ponieważ nadtlenek wodoru rozprasza się przez szkliwo w kierunku połączenia szkliwno-zębinowego, w niektórych badaniach badano wpływ środków wybielających na podpowierzchniowe szkliwo i zębinę. W tym celu wybielano całe zęby lub ich fragmenty, a następnie wycinano i polerowano próbki w celu odsłonięcia wewnętrznych podpowierzchniowych obszarów szkliwa i zębiny, po czym wykonywano pomiary mikrotwardości. Alternatywnym podejściem do badania wpływu wybielania na podpowierzchniowe szkliwo, zębinę i połączenia szkliwno-zębinowe jest zastosowanie laserowej mikroskopii skaningowej z ogniskową, która umożliwia zbadanie ich infrastruktury. Większość badań in vitro wskazuje, że nadtlenek wodoru i produkty zawierające nadtlenek karbamidu nie mają znaczącego szkodliwego wpływu na mikrotwardość i ultrastrukturę podpowierzchniowego szkliwa i zębiny. Należy jednak zauważyć, że wpływ środków wybielających na właściwości mechaniczne szkliwa nie został dokładnie zbadany. Chociaż trudno jest klinicznie powiązać pękanie lub złamania szkliwa z wcześniejszymi zabiegami wybielania, istnieje coraz więcej dowodów na to, że zmiany strukturalne szkliwa mogą wystąpić w wyniku ekspozycji na takie substancje.

Effects of Acid Challenges and Abrasion on BleachedEnamel/Dentine. Niektóre badania wykazały, że wstępne wybielanie ludzkiego szkliwa i zębiny za pomocą nadtlenku wodoru lub nadtlenku karbamidu nie miało szkodliwego wpływu na utratę szkliwa i zębiny spowodowaną działaniem erozyjnym kwasu cytrynowego lub szczotkowaniem pastą do zębów.Inne badania wykazały, że środki kwasowe lub długi czas wybielania mogą prowadzić do zwiększonej podatności na utratę szkliwa w wyniku ścierania zębów szczoteczką.

Wpływ na materiały wypełnieniowe. Wybielanie nie ma wpływu na porcelanę i inne ceramiczne materiały wypełnieniowe, jak również złoto dentystyczne. Uzupełnienia kompozytowe wydają się być bardziej reaktywne na działanie wybielacza, ale w zależności od warunków leczenia mogą one ulec jedynie niewielkiemu wytrawieniu lub zmiękczeniu. W badaniach nad żelami do wybielania pasków, glassionomery były w dużej mierze nietknięte. Zaobserwowano, że cement z fosforanem cynku został całkowicie rozpuszczony przez żel wybielający z nadtlenkiem akarbamidu. Amalgamaty dentystyczne wykazują oznaki reaktywności oksydacyjnej z żelami wybielającymi z niewielkimi miejscowymi plamami i zmianami koloru obserwowanymi na powierzchniach amalgamatów. Badania in vitro, w przesadnie trudnych warunkach użytkowania, wykazały uwalnianie bardzo małych ilości rtęci z amalgamatów, które są na poziomach mieszczących się w limitach narażenia na rtęć w wytycznych WHO.

Wchłanianie wybielaczy i transport do miazgi zębowej.Nadtlenek wodoru jest łatwo transportowany przez szkliwo zębów do zębiny i miazgi. Pomimo tego wchłaniania, rozwój uszkodzenia miazgi związany z wybielaniem zębów jest niski. Zwraca się uwagę, że stężenie nadtlenku z 14% żelu nadtlenku wodoru było znacznie niższe od poziomu wymaganego do wywołania znaczącej inhibicji enzymów. Wybielanie zębów metodą Vitaltooth daje histologiczne dowody niewielkiego zapalenia powierzchownych warstw miazgi przylegających do połączenia miazga-dentyna. Niewielka reakcja zapalna miazgi na wprowadzenie wybielania wydaje się być zbieżna z reakcją bólową wyrażaną przez konsumentów o zwiększonej nadwrażliwości.

Środki wybielające mogą również dostać się do miazgi poprzez wyciek z odbudowy zęba, szczególnie w miejscu połączenia cementowo-szkliwnego oraz w następstwie stresu termicznego (Crim, 1992). Ocena histologiczna miazgi po wybielaniu zębów 10% nadtlenkiem karbamidu wykazała łagodne zmiany zapalne w 4 z 12 zębów po 4 i 14 dniach leczenia oraz brak zmian po 14 dniach leczenia, po których nastąpiła 14-dniowa faza „zdrowienia” (González-Ochoa 2002).

Aktywność katalazy w miazdze zęba jest bardzo niska, a aktywność nadtlenku glutationu praktycznie nie występuje (Bowles i Burns, 1992). Zastosowanie 3% roztworu nadtlenku wodoru na zębinę szczurzych siekaczy spowodowało rozedmę i zastój kapilarny oraz spowolniło krążenie krwi w leżącej pod nią miazdze. Bezpośrednia aplikacja nadtlenku wodoru do samej miazgi spowodowała trwałe uszkodzenie sieci kapilarnej (Gaengler, 1976). Badanie to opisuje jednak ekstremalne warunki, których nie należy się spodziewać, gdy nadtlenek wodoru jest stosowany przez ludzi w produktach do higieny jamy ustnej.

Podsumowanie

Regulacje UE stanowią, że zawartość nadtlenku wodoru w produktach do higieny jamy ustnej nie powinna przekraczać 0,1%. W przypadku past do zębów i płynów do płukania jamy ustnej czas ekspozycji jest krótki, a ocena ryzyka została przeprowadzona na podstawie MOS. Produkty do wybielania zębów są dostępne w wielu postaciach, np. tacek z żelem, pasków żelowych, żelu w paście. Ponadto, chociaż większość produktów zawiera nadtlenek wodoru lub nadtlenek karbamidu, mogą być stosowane inne substancje chemiczne, takie jak nadwęglan sodu, nadboran sodu i nadtlenomonosiarczan potasu. Te ostatnie substancje chemiczne są krótko omówione w dodatku i powinny być regulowane podobnie jak nadtlenek wodoru na podstawie uwalnianego nadtlenku wodoru lub reaktywnych produktów tlenowych. Nadboran sodu spełnia kryteria klasyfikacji jako działający szkodliwie na rozrodczość kategorii 2 (R61). Dodatkowo, istnieje aktualna propozycja, aby nadboran sodu został tak sklasyfikowany (https://ecb.jrc.it/classification-labelling/search-classlab/ (Search Working Database)).

W przypadku produktów do wybielania zębów czas ekspozycji będzie znaczący. Bezpieczeństwo produktów do wybielania zębów opiera się zarówno na obliczeniach MOS, jak i na rozważeniu możliwych ostrych i długoterminowych skutków.

Wszystkie próby z produktami do wybielania zębów były krótkoterminowe, a większość badań oceniono jako obarczone wysokim ryzykiem stronniczości i były one albo sponsorowane, albo prowadzone przez producentów. Większość badań to badania in vitro. Ponadto nie są dostępne badania in vivo obejmujące wielokrotne stosowanie produktów do wybielania zębów. W związku z tym, aby przeprowadzić rzetelną ocenę ryzyka, potrzebne są długoterminowe i niezależne dane kliniczne oraz długoterminowe badania epidemiologiczne w celu oceny ewentualnych niekorzystnych skutków w obrębie jamy ustnej związanych ze stosowaniem produktów do wybielania zębów. Badania te powinny obejmować uczestników reprezentujących różne populacje i być przeprowadzone zgodnie z opisem zawartym w dokumencie SCCP „A guidance document on epidemiological and clinical studies onoth whitening products” (SCCP/0974/06).