Zespół przeciwciał antyfosfolipidowych (APS), znany również jako zespół Hughesa, jest nabytym autoimmunologicznym zaburzeniem zakrzepowym charakteryzującym się zakrzepicą żylną i/lub tętniczą lub powikłaniami położniczymi.

Aby spełnić kryteria APS, pacjent musi mieć zarówno kliniczne, jak i laboratoryjne dowody choroby. Kryteria Sapporo, opracowane w celu ułatwienia klinicystom i badaczom postawienia tej diagnozy, zostały ostatnio zaktualizowane w następujący sposób:

• Zakrzepica naczyń krwionośnych:

  Jeden lub więcej klinicznych epizodów zakrzepicy tętniczej, żylnej lub zakrzepicy małych naczyń w dowolnej tkance lub narządzie. Zakrzepica powinna być poparta obiektywnymi i ostatecznymi wynikami radiograficznymi lub histopatologicznymi.

• Zachorowalność w czasie ciąży (jedno z poniższych):

  Jeden lub więcej niewyjaśnionych zgonów morfologicznie prawidłowego płodu w 10. tygodniu ciąży lub później.

  Jeden lub więcej przedwczesnych porodów morfologicznie prawidłowego noworodka przed 34. tygodniem ciąży z powodu stanu przedrzucawkowego, ciężkiego stanu przedrzucawkowego lub rozpoznanych cech niewydolności łożyska.

  Trzy lub więcej niewyjaśnionych, następujących po sobie, samoistnych poronień przed 10. tygodniem ciąży, z wykluczeniem matczynych nieprawidłowości anatomicznych lub hormonalnych oraz rodzicielskich nieprawidłowości chromosomalnych.

• Antykoagulant toczniowy obecny w osoczu przy dwóch lub więcej okazjach w odstępie co najmniej 12 tygodni. Jeśli to możliwe, badanie powinno być wykonane poza antykoagulacją ze względu na możliwość uzyskania zarówno wyników fałszywie dodatnich, jak i fałszywie ujemnych.

• Przeciwciało antykardiolipinowe (izotyp immunoglobuliny G (IgG) i/lub immunoglobuliny M (IgM)) w surowicy lub osoczu, obecne w średnim lub wysokim mianie (większe niż 40 jednostek fosfolipidowych IgG lub IgM, lub 99 centyl) przy dwóch lub więcej okazjach w odstępie co najmniej 12 tygodni, mierzone standaryzowanym testem immunoenzymatycznym (ELISA).

• Przeciwciało przeciwkoβ2 glikoproteinie I (izotyp IgG i/lub IgM) obecne w średnim lub wysokim mianie (większe niż 40 jednostek fosfolipidowych IgG lub IgM, lub większe niż 99 centyl) w surowicy lub osoczu, obecne przy dwóch lub więcej okazjach w odstępie co najmniej 12 tygodni, mierzone standaryzowanym testem ELISA.

• Aktywność choroby ma tendencję do korelowania z mianem przeciwciał, a izotyp IgG jest generalnie częściej związany ze zdarzeniami klinicznymi niż IgM.

Objawy mogą występować we wszystkich układach narządowych. Typowa” pacjentka z APS to młoda kobieta w wieku rozrodczym z niesprowokowaną pierwszą lub nawracającą żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (VTE). Najczęstszą postacią choroby jest zakrzepica żylna, w tym zakrzepica żył głębokich (DVT) i zatorowość płucna (PE), ale zdarzają się również zakrzepica żyły krezkowej, żyły nerkowej, żyły siatkówki, żyły wątrobowej, żył nadnerczy lub żył mózgowych.

Pacjenci z APS mogą mieć zakrzepicę tętniczą, w tym udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny (TIA), zgorzel cyfrową, zakrzepicę tętnicy siatkówki i zawał mięśnia sercowego. Powikłania położnicze zostały szczegółowo opisane w punkcie powyżej.

Inne częste objawy w APS obejmują livedo reticularis, trombocytopenię, niedokrwistość hemolityczną i chorobę zastawek serca (walwulopatia Libmana Sacksa). Rzadziej występują nefropatia, osteonekroza, napady drgawkowe, otępienie naczyniowe, nadciśnienie płucne, kardiomiopatia i krwotok do nadnerczy.

Zakrzepica podczas stosowania antykoagulacji występuje częściej u pacjentów z APS niż u pacjentów bez tego zaburzenia. Dlatego należy ją podejrzewać u każdego pacjenta z zakrzepicą tętniczą lub żylną pomimo terapeutycznej antykoagulacji. U niektórych pacjentów może to być spowodowane tym, że międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) przeszacowuje efekt terapii warfaryną w wyniku obecności przeciwciał zakłócających wyniki oznaczeń (patrz punkt D/E).

Katastrofalny APS (CAPS) jest zagrażającą życiu postacią tej choroby z odrębnym obrazem klinicznym obejmującym zakrzepicę w małych naczyniach, która może prowadzić do niewydolności wielonarządowej lub z nią występować. W przeciwieństwie do APS, tylko około 20% pacjentów z CAPS ma dużą zakrzepicę żylną lub tętniczą. Mniej niż 1% pacjentów z APS rozwija CAPS, ale śmiertelność jest wysoka u tych, którzy to robią; śmiertelność wcześniej wynosiła 50%, ale poprawiła się do 30% dzięki bardziej agresywnej terapii.

CAPS jest definiowany jako zakrzepy w trzech lub więcej narządach rozwijające się w czasie krótszym niż tydzień, mikrozakrzepica w co najmniej jednym narządzie i utrzymująca się dodatnia aktywność aPL. Jeśli obecne są 3 z 4 powyższych cech, pacjent może być zakwalifikowany jako prawdopodobny CAPS. Powszechne jest zajęcie nerek, płuc, serca, mózgu i skóry. Czynniki poprzedzające obejmują infekcje, odstawienie leków przeciwzakrzepowych i zabiegi chirurgiczne.

APS dotyczy głównie młodych kobiet w wieku rozrodczym. Zdecydowana większość pacjentów zgłasza się przed 50 rokiem życia. Osoby z APS powyżej 50 roku życia są zwykle płci męskiej i występują z zakrzepicą tętniczą (wypadek mózgowo-naczyniowy lub choroba wieńcowa). Podczas gdy u 30% pacjentów z toczniem rozwinie się ten zespół, u 50% pacjentów z APS występuje pierwotna choroba niezwiązana z toczniem rumieniowatym układowym (SLE).

Następujące schematy powinny wzbudzić podejrzenie w kierunku APS:

• Pacjenci w wieku poniżej 50 lat prezentujący VTE lub udar.

• Nawracająca zakrzepica pomimo antykoagulacji.

• Zakrzepica tętnicza i żylna w wywiadzie.

• Zakrzepica w nietypowych miejscach.

• Zakrzepica u pacjentów z SLE.

• Zakrzepica u pacjentów z chorobą Raynauda lub livedo reticularis.

• Utrata płodu po 10 tygodniach lub wielokrotne kolejne wczesne poronienia.

• Zakrzepica w wielu narządach i dowody niewydolności wielonarządowej (katastrofalny APS), szczególnie u pacjentów z APS w wywiadzie, którzy niedawno przerwali antykoagulację, przeszli operację lub mają współistniejące zakażenie.

APS jest zespołem proteolitycznym, ponieważ może dotyczyć każdego łożyska naczyniowego i jest powszechnie związany z zaburzeniami hematologicznymi i dermatologicznymi. Pomocne jest zastanowienie się nad diagnostyką różnicową w kontekście przedstawionej prezentacji:

• Zakrzepica i małopłytkowość – należy rozważyć zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC), małopłytkowość indukowaną heparyną (HIT) lub zakrzepową plamicę małopłytkową (TTP). Współistniejące zakażenie lub posocznica z koagulopatią ułatwiają różnicowanie z DIC; niedawna ekspozycja na heparynę i odpowiedni czas wystąpienia małopłytkowości mogą sprzyjać HIT.

• Zakrzepica tętnicza i żylna – należy rozważyć nowotwór złośliwy, zaburzenia mieloproliferacyjne, chorobę sierpowatokrwinkową, hiperhomocysteinemię, zapalenie naczyń i zakrzepicę żylną z paradoksalną zatorowością.

• Zakrzepica i owrzodzenia aftowe – zespół Behçeta lub nieswoiste zapalenie jelit.

• Nawracająca zakrzepica pomimo antykoagulacji – choroba nowotworowa; HIT lub niedobór antytrombiny (w przypadku niedawnego/obecnego stosowania heparyny); niedobór białka C lub S (w przypadku niedawnego ponownego włączenia warfaryny bez pomostu); nowotwór złośliwy lub zespół Trousseau; oraz nieprzestrzeganie zaleceń dotyczących stosowania leków.

• Zakrzepica w nietypowej lokalizacji – zaburzenia mieloproliferacyjne, nieswoiste zapalenia jelit, zespół nerczycowy (zakrzepica żył nerkowych), napadowa nocna hemoglobinuria (PNH) i nowotwór złośliwy.

Wskazówki diagnostyczne w badaniu fizykalnym obejmują livedo reticularis, objaw Raynauda, objawy charakterystyczne dla SLE (wysypka malaryczna, owrzodzenia aftowe, zapalenie stawów, nadwrażliwość na światło, łysienie), owrzodzenia nóg, żylaki lub objawy zastoju żylnego, objawy DVT/PE, głośny szmer płucny 2 (P2), szmer niedomykalności, zgorzel cyfrowa, ból brzucha lub wodobrzusze (zakrzepica żył krezkowych lub heparyna).

Występowanie zakrzepicy żylnej lub tętniczej powinno być potwierdzone radiologicznie; u pacjentek z niewyjaśnionymi kolejnymi nawracającymi wczesnymi poronieniami należy podjąć wysiłki w celu wykluczenia matczynych nieprawidłowości anatomicznych lub hormonalnych oraz ojcowskich i matczynych przyczyn chromosomalnych. Jeśli wykonywana jest biopsja, zakrzepica powinna być obecna bez istotnego zapalenia ściany naczynia.

Aby spełnić kryteria APS, muszą być laboratoryjne dowody choroby w co najmniej dwóch testach, w odstępie co najmniej 12 tygodni. Należy wysłać ELISA dla przeciwciał antykardiolipinowych IgG i IgM oraz beta 2 glikoproteiny IgG i IgM, jak również co najmniej jedno badanie dla antykoagulantu toczniowego (LA). Chociaż czas częściowej tromboplastyny (PTT) może być wydłużony u pacjentów z antykoagulantem tocznia, nie powinien być on stosowany jako test przesiewowy w kierunku LA. Ponad 30% pacjentów z APS ma prawidłowy PTT.

Podczas interpretacji wyników tych badań należy zachować ostrożność. W warunkach ostrej zakrzepicy, antykoagulacji lub ostrego zakażenia testy mogą być niewiarygodne. Zgłaszano, że antykoagulacja powoduje zarówno fałszywie dodatnie, jak i fałszywie ujemne wyniki dla LA. Istnieją pewne sugestie, że ostra zakrzepica może również powodować wzrost przeciwciał antykardiolipinowych, chociaż nie zostało to szeroko zademonstrowane w literaturze.

Zwykle testy LA powinny być wysyłane przed rozpoczęciem antykoagulacji, a testy przeciwciał wykonywane poza ustawieniem ostrej zakrzepicy. W przypadkach silnego podejrzenia tego zaburzenia nie należy jednak zwlekać z wykonaniem badań. Do 5% zdrowych osób dorosłych będzie miało przeciwciała antyfosfolipidowe. LA jest silniej związane z prawdziwą chorobą niż przeciwciała. Spośród przeciwciał IgG jest silniej związane z objawami klinicznymi niż IgM, a wyższe miana korelują z ciężkością choroby. Pacjenci z „potrójną pozytywnością” dla LA, przeciwciał antykardiolipinowych i przeciwciał przeciwko beta-2 glikoproteinie są w grupie zwiększonego ryzyka.

Jeśli którykolwiek z testów jest nieprawidłowy, należy go powtórzyć po co najmniej 12 tygodniach, aby potwierdzić utrzymującą się pozytywność. Dotyczy to również wyników testów, które są łagodnie nieprawidłowe, ale nie spełniają kryteriów rozpoznania APS.

W przypadkach podejrzenia katastrofalnego APS, miana przeciwciał antyfosfolipidowych mogą pomóc w ukierunkowaniu immunoterapii.

Dodatkowe badania powinny być rozważone w celu wykluczenia innych zaburzeń, które zwykle znajdują się w różnicowaniu, jeśli jest to klinicznie właściwe.

Patrz wyżej.

Powikłania zakrzepowe APS powinny być potwierdzone odpowiednimi badaniami radiograficznymi. Pomocna może być biopsja zmian dermatologicznych.

N/A

Podstawą leczenia w APS jest antykoagulacja, którą po dokładnym sprawdzeniu bezwzględnych przeciwwskazań należy natychmiast rozpocząć u pacjentów z chorobą żył lub tętnic.

Początkowo należy stosować heparynę lub heparynę drobnocząsteczkową (LMWH), przechodząc do warfaryny z docelowym INR wynoszącym 2-3. Chociaż w piśmiennictwie nie popiera się wyższego docelowego INR u wszystkich pacjentów z APS, istnieją pewne wyjątki.

W niedawnym przeglądzie systematycznym stwierdzono wysoki odsetek nawracających zdarzeń u pacjentów z APS z chorobą tętnic lub nawracającą zakrzepicą, gdy INR wynosił 2-3, ale nie gdy INR wynosił 3-4. Dlatego wielu ekspertów zaleca ten wyższy docelowy INR dla pacjentów z APS z chorobą tętniczą lub nawracającą zakrzepicą oraz INR 2-3 dla pacjentów z pierwszą żylną chorobą zakrzepowo-zatorową. Jednak najnowsze wytyczne American College of Chest Physicians zalecają docelowy INR 2-3 dla pacjentów z zakrzepicą żylną lub tętniczą (zalecenie stopnia 2B).

Terapia położniczego APS wykracza poza zakres tego przeglądu.

Katastrofalny APS leczy się antykoagulacją oraz leczeniem immunosupresyjnym, takim jak steroidy w dużych dawkach, plazmafereza i dożylna immunoglobulina.

Patrz wyżej.

Najgroźniejszym powikłaniem antykoagulacji jest krwawienie, a miejscem o najwyższej śmiertelności jest krwotok wewnątrzczaszkowy. Badanie neurologiczne powinno być ściśle monitorowane u wszystkich pacjentów, którzy rozpoczynają antykoagulację w pełnej dawce. Lekarz prowadzący powinien codziennie poszukiwać objawów krwawienia, pamiętając o oglądaniu brzucha i pleców w poszukiwaniu objawów krwawienia zaotrzewnowego oraz kończyn w poszukiwaniu samoistnych krwawień śródmięśniowych.

Kontrola antykoagulantów zależy od środka wybranego do leczenia: INR dla warfaryny pobierany codziennie, PTT dla heparyny pobierany co 6 godzin do czasu ustabilizowania, następnie codziennie, oraz poziom anty-Xa dla LMWH, jeśli pacjent ma upośledzoną czynność nerek lub ma bardzo małą lub bardzo dużą masę ciała.

Liczbę płytek krwi należy monitorować codziennie w przypadku HIT, a hemoglobinę/hematokryt (Hgb/Hct) w przypadku objawów krwawienia. Należy monitorować czynność nerek, jeśli jest ona zaburzona lub istnieje ryzyko jej zmiany (niedawna ekspozycja na kontrast u pacjenta z grupy wysokiego ryzyka) lub jeśli pacjent przyjmuje LMWH, ponieważ może być konieczne dostosowanie dawki lub zastąpienie jej heparyną niefrakcjonowaną.

Pacjenci z APS i żylną chorobą zakrzepowo-zatorową są zazwyczaj bezterminowo leczeni przeciwzakrzepowo ze względu na duże ryzyko nawrotu w przypadku zaprzestania antykoagulacji. Odsetek nawrotów poza antykoagulacją wynosi 20-30% rocznie.

Ponieważ INR może zawyżać antykoagulacyjne działanie warfaryny (przeciwciała mogą powodować fałszywy wzrost INR), należy ustalić wiarygodność INR. Dokonuje się tego poprzez pomiar poziomu chromogennego czynnika X lub czynnika II jednocześnie z INR. Jeśli wartości te nie korelują ze sobą (INR równy 3 w przybliżeniu koreluje z poziomem czynnika X równym 40%, podczas gdy INR równy 2 koreluje z poziomem czynnika X równym 20%), wówczas należy zrezygnować z monitorowania INR i zamiast tego należy śledzić poziom czynnika chromogennego. Jeśli tego typu monitorowanie nie jest dostępne, można rozważyć długoterminową antykoagulację pozajelitową. Mimo że w chwili obecnej trwają badania, żaden z nowych bezpośrednio działających doustnych antykoagulantów, w tym dabigatran, rywaroksaban, apiksaban czy edoksaban, nie został dobrze oceniony u pacjentów z APS i nie powinien być stosowany w tym schorzeniu.

Niektórzy eksperci wybierają aspirynę lub klopidogrel zamiast warfaryny w prewencji wtórnej udaru niekardioembolicznego u chorych z APS na podstawie wyników prospektywnego badania, które nie wykazało przewagi warfaryny nad aspiryną. Jednak kryteria z Sapporo nie zostały użyte do zdefiniowania APS w tym badaniu, więc istnieje obawa, że wyniki tego badania nie mają zastosowania do prawdziwych pacjentów z APS.

Wielu pacjentów z APS będzie miało podwyższony PTT na początku. Może to utrudniać miareczkowanie heparyny. U tych pacjentów lepszym wyborem jest LMWH. Jeśli nie jest to możliwe z powodu niewydolności nerek lub konieczności zapewnienia możliwości natychmiastowego odwrócenia działania leku, można zastosować heparynę. Do dawkowania należy stosować raczej poziom heparyny niż PTT.

N/A

W wyborze pozajelitowego antykoagulantu należy wziąć pod uwagę czynność nerek. Ponieważ LMWH jest oczyszczana nerkowo, heparyna niefrakcjonowana jest preferowanym lekiem, jeśli klirens kreatyniny (CrCL) jest mniejszy niż 30 mililitrów/minutę (ml/min).

Warfaryna może być trudna do monitorowania u pacjentów z chorobami wątroby z powodu podwyższonego wyjściowego INR. U tych pacjentów lepszym rozwiązaniem może być długotrwałe podawanie LMWH w postaci iniekcji.

Bez zmian w standardowym postępowaniu.

Pacjenci z APS mają przyspieszoną chorobę miażdżycową. Należy rozpocząć agresywne leczenie hiperlipidemii.

Bez zmian w standardowym postępowaniu. Należy agresywnie leczyć niedobór witaminy D, ponieważ hipowitaminozę D powiązano z APS, chociaż związek przyczynowy nie został jednoznacznie ustalony.

Bez zmian w standardowym postępowaniu.

Bez zmian w standardowym postępowaniu.

Bez zmian w standardowym postępowaniu.

Bez zmian w standardowym postępowaniu.

Bez zmian w standardowym postępowaniu.

Bez zmian w standardowym postępowaniu.

Wypisanie pacjenta powinno bardzo jasno określać, że pacjent jest na pełnej dawce antykoagulacji, tak aby następujące wezwania zostały zarejestrowane jako „czerwone flagi” u świadczeniodawcy pokrywającego leczenie: ból głowy, źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze, upadek, utrata dostępu do kroplówki z heparyną, zmiana poziomu świadomości. Świadczeniodawcy powinni być świadomi ryzyka zakrzepicy pomimo antykoagulacji i rzadkiej progresji do CAPS.

Długość pobytu różni się w zależności od prezentacji.

Zależy od prezentacji.

Wszyscy pacjenci wypisywani na antykoagulacji powinni być objęci ścisłą obserwacją w celu monitorowania, nie dłużej niż tydzień po wypisie, ale w wielu przypadkach wcześniej. Szczegółowe wypisanie do dostawcy antykoagulacji jest krytyczne, biorąc pod uwagę wysokie ryzyko stosowania leków i wysoki odsetek powikłań w okresach przejściowych.

Najczęściej monitorowanie jest prowadzone przez dedykowaną klinikę antykoagulacji. Pacjenci z APS powinni być kierowani do specjalistów z doświadczeniem w leczeniu tego schorzenia, w tym do konsultantów w dziedzinie hematologii i reumatologii.

Patrz wyżej.

Jeśli pacjent jest wypisywany na warfarynie, w dniu wypisu należy wykonać oznaczenie INR oraz pełną morfologię krwi (CBC).

Wstępna wizyta po szpitalu w celu monitorowania antykoagulacji będzie obejmować przegląd INR, morfologii krwi i kreatyniny (jeśli czynność nerek jest upośledzona).

Przed wypisem świadczeniodawca powinien potwierdzić, że pacjent nie jest zagrożony upadkiem, jest w stanie dostać się na wizyty kontrolne i może podawać zastrzyki (w razie potrzeby). Zaniechanie monitorowania antykoagulacji może mieć katastrofalne skutki. Jeśli pacjent jest słaby, wskazana może być konsultacja fizykoterapeutyczna. Jeśli uważa się, że pacjent jest zagrożony upadkiem, należy rozważyć ocenę bezpieczeństwa domu z usunięciem przeszkód.

Krótkoterminowa rehabilitacja może być rozważona, jeśli pacjent jest niesprawny. Świadczeniodawca powinien mieć niski próg dla zorganizowania opieki pielęgniarskiej w domu w celu nauczania o lekach, biorąc pod uwagę złożoność podawania antykoagulacji (LMWH) lub potrzebę zastoju w diecie (warfaryna).

APS jest nabytym zaburzeniem zakrzepowo-zatorowym, które zwykle skutkuje zaleceniem bezterminowej antykoagulacji. Antykoagulacja zapewnia doskonałą ochronę przed nawrotami zakrzepicy, pod warunkiem regularnego przyjmowania leków i odpowiedniego monitorowania.

Jeśli dochodzi do nawrotu, ma on tendencję do występowania po tej samej stronie krążenia co pierwotna prezentacja: pacjenci prezentujący żylną chorobę zakrzepowo-zatorową mają nawroty VTE, podczas gdy pacjenci z zakrzepicą po stronie tętniczej krążenia mają zdarzenia tętnicze.

Kompleksowe nauczanie w zakresie antykoagulacji powinno być zakończone przed wypisem ze szpitala i obejmować:

• Znaki i objawy zakrzepicy i krwawienia.

• Potrzeba natychmiastowego poinformowania świadczeniodawcy w przypadku poważnego upadku, urazu głowy lub stosowania nowych leków.

• Niezbędność ścisłego przestrzegania zaleceń dotyczących przyjmowania leków i obserwacji podczas każdej zaplanowanej wizyty monitorującej leczenie przeciwzakrzepowe.

• Niezbędność powiadamiania świadczeniodawców zajmujących się leczeniem przeciwzakrzepowym o planowanych procedurach, które mogą wymagać przerwania terapii przeciwzakrzepowej.

• Ważność kontroli urodzeń u pacjentek w wieku rozrodczym przyjmujących warfarynę oraz znaczenie uzyskania informacji od położników wysokiego ryzyka, jeśli rozważają one zajście w ciążę.

• Porady żywieniowe podkreślające zastój w diecie (nie eliminację zieleniny).

Nie ma podstawowych środków bezpieczeństwa odnoszących się konkretnie do APS, chociaż istnieją podstawowe środki zapobiegania i leczenia VTE, które dotyczą pacjentów z APS. Obejmują one środki dotyczące odpowiedniej terapii nakładkowej podczas rozpoczynania lub wznawiania stosowania warfaryny w VTE (pacjenci przyjmujący warfarynę powinni otrzymywać terapię nakładkową z pozajelitowym antykoagulantem przez 24 godziny po tym, jak INR po raz pierwszy osiągnie wartość 2); odpowiednie dawkowanie leków i monitorowanie płytek krwi u pacjentów otrzymujących dożylnie heparynę niefrakcjonowaną; oraz częstość występowania potencjalnie możliwej do uniknięcia szpitalnej VTE.

Zobacz rozdział dotyczący poradnictwa.

Cohen, D. „Diagnosis and Management of Antiphospholipid Syndrome”. . vol. 340. 2010. pp. c2541

Giannakopoulos, B. „Jak leczę zespół antyfosfolipidowy”. . vol. 114. 2009. pp. 2020-2030.

Erkan, D, Aguiar, CL, Andrade, D, Cohen, H, Cuadrado, MJ, Danowski, A. „14th International Congress on Antiphospholipid Antibodies: task force report on antiphospholipid syndrome treatment trends”. Przeglądy Autoimmunologiczne. vol. 13. 2014. pp. 685-96.

Favaloro, E. „Laboratory Testing and Identification of Antiphospholipid Antibodies and the Antiphospholipid Syndrome: A potpourri of problems, a complication of possible solutions”. . vol. 34. 2008. pp. 389-409.

Giannakopoulos, B, Krilis, SA. „The pathogenesis of the antiphospholipid syndrom”. The New England journal of medicine. vol. 368. 2013. pp. 1033-44.

Holbrook, A. „Postępowanie oparte na dowodach naukowych w terapii przeciwzakrzepowej”. . vol. 141. 2012. pp. e152s-e184s.

Lim, W. „Zespół antyfosfolipidowy”. Hematologia Am Soc Hematol Educ Program. vol. 2013. 2013. pp. 675-803.

Miyakis, S, Lockshin, MD, Atsumi, T, Branch, DW, Brey, RL, Cervera, R. „International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS)”. Journal of thrombosis and haemostasis : JTH. vol. 4. 2006. pp. 295-306.

Sciascia, S, Lopez-Pedrera, C, Roccatello, D, Cuadrado, MJ. „Katastrofalny zespół antyfosfolipidowy (CAPS)”. Best Pract Res Clin Rheumatol. vol. 26. 2012. pp. 535-41.