Összefoglalás
A jelen vizsgálat fő eredményei, hogy 1) a nem inzulinnal kezelt 2-es típusú cukorbetegek többségének a plazma/vércukorszintje magasabb az ajánlottnál és/vagy az étkezések utáni túlzott glükózkiáramlás; 2) a magas posztprandiális plazma/vércukorszintek akkor is gyakran előfordultak, amikor a hosszú távú glükózkontroll kielégítő volt (HbA1c <7.0%); 3) a plazma/vércukorszintek a nap folyamán nincsenek olyan szoros kapcsolatban egymással, mint azt gondolnánk; és 4) a HbA1c jobban összefügg a preprandiális, mint a posztprandiális plazma/vércukorszintekkel.
Ezeknek az eredményeknek két különböző szempontból van potenciális következménye. Először is, arra utalnak, hogy sok, látszólag jó anyagcsere-beállítással rendelkező cukorbetegnél, amint arra a HbA1c-szint <7% vagy az éhgyomri glükózértékek <6,6 mmol/l (<120 mg/dl) alapján következtetni lehet, valóban magas a glükózszint az étkezések után és/vagy az étkezésekkel együtt eltúlzott glükózkiáramlás, ami váratlanul magas plazma-glükózszintet eredményez. Ezeknél az alanyoknál megfontolandó olyan gyógyszerek alkalmazása, amelyek különösen hatékonyak a posztprandiális glükózkilengések tompításában. Másodszor, jelzik, hogy a glükózszabályozás ellenőrzése és a kezelés hatékonyságának értékelése nem korlátozódhat az éhgyomri glükózra és/vagy a HbA1c-re. Valójában mind az éhgyomri glükóz, mind a HbA1c rossz mutatója a nap más időszakaiban, különösen a posztprandiális állapotban előforduló glükózszinteknek. Különösen a preprandiális glükózszintek és a HbA1c nem nyújtanak pontos információt a posztprandiális glükózcsúcsokról. Ha tehát a cél a plazma glükózszintjének ellenőrzése nemcsak az éhgyomri állapotban, hanem a nap folyamán is, a jobb hosszú távú metabolikus kontroll (HbA1c) elérése és a krónikus diabéteszes szövődmények kockázatának minimalizálása érdekében, a glükózszintek ellenőrzése nem korlátozódhat az éhgyomri vagy a preprandiális glükózszintre. Ez meglehetősen nyilvánvalónak tűnhet, de számos jelentés nem támasztja alá. Másrészt adataink összhangban vannak azokkal az eredményekkel, amelyek szerint a kizárólag az éhomi glükóz monitorozása és korrekciója csak részben javítja a HbA1c-t, mint az UKPDS-ben (1), míg a glükózszint egész napos monitorozása és korrekciója a HbA1c nagyobb mértékű csökkenését eredményezi, mint a DCCT-ben (2) vagy a Kumamoto Study-ban (8). Valójában a hagyományos és az intenzív kezelésben részesülő betegek HbA1c-értéke közötti különbség ∼1% volt a UKPDS-ben és ∼2% a DCCT-ben és a Kumamoto Study-ban.
Vizsgálatunk eredményei arra utalnak, hogy a reggeli utáni, az ebéd előtti, az ebéd utáni, a vacsora előtti és a vacsora utáni állapotok glükózszintjei nem pusztán az éhgyomri (reggeli előtti) glükóz driftje, hanem a hasnyálmirigy β-sejtjeinek a glükózstimulációra való válaszadási képességéből és a perifériás szövetek étkezés utáni glükóz-lebontási képességéből adódnak. Következésképpen a glükózszintek egész napos kontrollja csak az éhgyomri és nem éhgyomri glükózszinteket egyaránt célzó specifikus beavatkozásokkal valósítható meg. Adataink például határozottan arra utalnak, hogy a 2-es típusú cukorbetegek többségénél az étkezések utáni inzulinszekréció nem elegendő ahhoz, hogy a keringő glükózt a kívánt tartományban tartsa. Ez az elégtelenség valószínűleg a fő tényező, amely az étkezések utáni túlzott plazma/vércukorszint-emelkedésért felelős. Ezeknek az alanyoknak előnyös lehet olyan gyógyszerek alkalmazása, amelyek képesek javítani a glükózra adott abnormális inzulinválaszt vagy helyreállítani a normális választ.
Megállapítottuk, hogy a HbA1c jobban korrelált a preprandiális, mint a posztprandiális glükózszintekkel. Ezenkívül a preprandiális, de nem a posztprandiális glükózszintek független előrejelzői voltak a HbA1c-nek a többváltozós elemzésekben. Ezek az eredmények valószínűleg azzal magyarázhatók, hogy az interprandiális és az éjszakai időszakban több órát töltünk, mint a postprandiális fázisban. Ennek következtében a napi átlagos vércukorszint, a hemoglobin glikációs folyamat mértékének fő meghatározója, inkább az interprandiális és éjszakai glükózszintek, mint az étkezések utáni glükózcsúcsok függvénye. Így a HbA1c meghatározása kevéssé informatív a posztprandiális glükózkontroll mértékéről. Másrészt az átlagos napi glükózszint volt a HbA1c legerősebb korrelátora, ami megerősíti, hogy a glikációs folyamat a magas glükóznak való átlagos expozíció függvénye.
A megállapítás, hogy a preprandiális glükózszintek erősebben kapcsolódtak a HbA1c-hez, mint a posztprandiális glükózszintek, eltér az Avignon és munkatársai által közölt eredményektől (3). Ez a megállapítás azonban összhangban van az American Diabetes Association által a posztprandiális glükózzal kapcsolatban rendelkezésre álló adatok áttekintésére kijelölt szakértői testület következtetéseivel (9). Ezenkívül ez a megállapítás összhangban van a National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III adatával, amely dokumentálja, hogy a HbA1c magasabb volt az éhgyomri, de nem posztchallenge hiperglikémiás alanyoknál, mint az izolált posztchallenge hiperglikémiás alanyoknál (10). Továbbá a legtöbb, bár nem az összes (11) klinikai vizsgálat, amely a posztprandiális glükózt célzó gyógyszerek alkalmazásán alapult, de figyelmen kívül hagyta e gyógyszerek rövid távú hatását és azt, hogy nem növelik vagy biztosítják a bazális inzulinszintet, a posztprandiális glükóz csökkenését eredményezte, de a HbA1c-t nem változtatta meg lényegesen (12,13,14,15).
Újabb vizsgálatok szerint a posztprandiális glükózszintek erősebb káros hatást gyakorolhatnak a kardiovaszkuláris rendszerre, mint az éhomi glükózszintek (16). Érdekes módon, amikor a cukorbetegség kezelése kizárólag az éhomi glükóz normalizálására irányult, mint a UKPDS-ben, a makroangiopátiára vonatkozó eredmények korlátozottak voltak (1). Az a megállapításunk, hogy a HbA1c lényegében a preprandiális glükózszintektől függ, magyarázatot adhat arra, hogy a HbA1c csökkentése miért volt csak marginális hatással a kardiovaszkuláris betegségekre, amikor csak az éhomi plazma/vércukorszintet szabályozták, mint a UKPDS-ben (1) vagy a Veteran Administration Cooperative Study-ban (17). Másrészt, ha a posztprandiális glükózt is kontrollálták, mint a Kumamoto Study (8) vagy a Diabetes Mellitus and Insulin Glucose Infusion in Myocardial Infarction (DIGAMI) Study (18) esetében, jobb kardiovaszkuláris kimenetel volt megfigyelhető. Ezenkívül számos, cukorbetegeken vagy az általános populációban végzett megfigyeléses vizsgálat dokumentálja, hogy a kihívás utáni hiperglikémia és – extrapolációval – a posztprandiális hiperglikémia fokozott kardiovaszkuláris kockázattal jár (19,20,21,22). Ezenkívül számos kísérleti adat alátámasztja azt az elképzelést, hogy a posztprandiális glükózcsúcsok károsak az artériafalra (23,24,25,26). Ebben a tekintetben figyelemre méltó, hogy más proatherogén tulajdonságokkal rendelkező molekulák is emelkednek a posztprandiális állapotban (27).
Azt, hogy a posztprandiális hiperglikémia feltételezett káros hatásai a plazma glükózcsúcs abszolút magasságával vagy az étkezés utáni plazma glükózexkurzió nagyságával függnek-e össze, jelenleg nehéz hipotézist felállítani. Az első hipotézis tűnik hihetőbbnek, így ugyanaz a plazma glükózszint-emelkedés kevésbé káros lehet, ha egy tisztességes étkezés előtti glükózértékre helyezzük rá. Az alternatív hipotézis azonban nem zárható ki a priori, és mindkét hipotézist specifikus vizsgálatokkal kell vizsgálni. Ezeknek a vizsgálatoknak tisztázniuk kell, hogy a HbA1c képes-e kimerítően reprezentálni a hiperglikémiát és annak minden káros hatását, és hogy a posztprandiális hiperglikémia független hozzájáruló tényező-e a krónikus diabéteszes szövődmények patogenezisében.
A HbA1c és az egy nap alatt mért glükózszintek közötti erős korrelációk hiánya közvetett bizonyítéka annak, hogy a plazma/vércukorprofil napról napra változik, és hogy az egy nap alatt végzett 5-6 plazma/vércukor meghatározás, bár informatívabb, mint a sporadikus éhgyomri vagy random glükóz meghatározás, nem képes megfelelően leírni a 8-10 hetes időszakon belül előforduló napi glükózprofilokat. Valójában jó bizonyíték van arra, hogy több hét alatt végzett több glükózmeghatározás jobban korrelál a HbA1c-vel, mint egyetlen vagy néhány glükózmeghatározás egyetlen napon (28). A mi adataink, amelyeket olyan betegeknél gyűjtöttünk, akiket arra kértünk, hogy 1 hónap alatt többször ismételjék meg a vércukorprofil otthoni értékelését, összhangban vannak ezzel a következtetéssel.
A metabolikus kontroll átlagosan kielégítő volt a legtöbb járóbetegünknél. Ez a megállapítás összhangban van a közelmúltban egy multicentrikus megfigyeléses olasz tanulmányban vizsgált ∼20 000 2-es típusú beteg körében gyűjtött adatokkal. Ebben a vizsgálatban az átlagos időtartam 8 év volt, az átlagos HbA1c pedig 7,0% (M. Velussi, személyes közlés). Ebben a tekintetben az olasz 2-es típusú cukorbetegek eltérnek a UKPDS-ben részt vevő angol betegektől, akiknek átlagos HbA1c-értéke a diagnózis felállítása óta eltelt 9 évben ∼8% volt az intenzív kezelést kapó csoportban (1). Az ilyen különbségek okai nem nyilvánvalóak, de talán a postprandialis glükózra való nagyobb odafigyelés is közrejátszhat. Mindazonáltal a HbA1c >7% volt sok általunk vizsgált alanynál. Ráadásul a legtöbbjük étkezés utáni glükózszintje >8,9 mmol/l (160 mg/dl) volt, ami az Európai Diabéteszpolitikai Csoport által megadott posztprandiális glükózcélértékek felső határa (7). Így a nem inzulinnal kezelt 2-es típusú cukorbetegek jelentős részének, akik közül sokan kielégítő HbA1c-szintet mutattak, valóban rossz volt az étkezések utáni glükózkontrollja. Mivel a posztprandiális hiperglikémia a kardiovaszkuláris betegségek független kockázati tényezője 2-es típusú cukorbetegségben (16), indokoltnak tűnik a posztprandiális glükóz specifikus időszakos értékelése 2-es típusú cukorbetegségben, az éhomi glükóz és a HbA1c mérésével együtt.
A szulfonilureákkal (önmagában vagy metforminnal kombinálva) kezelt betegek rosszabb metabolikus kontrollt és markánsabb glükózkiugrásokat mutattak étkezéskor, mint a diétával vagy csak metforminnal kezelt betegek. Ez az eredmény nem meglepő, ha figyelembe vesszük, hogy ezeknél a betegeknél a cukorbetegség időtartama hosszabb volt, és következésképpen a betegség előrehaladottabb stádiumban volt. Az UKPDS ugyanis egyértelműen jelezte, hogy a 2-es típusú cukorbetegség természetes lefolyását a glükózkontroll fokozatos romlása jellemzi (1). Mindemellett eredményeink azt is egyértelműen dokumentálják, hogy a 2-es típusú cukorbetegség kezelésére jelenleg alkalmazott gyógyszerek a legtöbb esetben nem érik el a cukorbetegség kezelésének céljait.
Noha a vizsgálat napján (napjain) a szokásos étrend betartására kérték őket, lehetséges, hogy az általunk vizsgált járóbetegek a cukorbeteg-rendelőben a szokásosnál jobban betartották étrendjüket. Ez csökkenthette volna a posztprandiális glükózcsúcsaikat, és csökkenthette volna a posztprandiális glükóz és a HbA1c korrelációját. Azonban következetes eredményeket találtunk azoknál a járóbetegeknél, akik otthon értékelték a glükózprofilokat. Ezenkívül azt találtuk, hogy a preprandiális glükózértékek erősebb kapcsolatban álltak a HbA1c-vel, mint a posztprandiális értékek, amikor visszamenőleg vizsgáltuk a glükózprofilokat azoknál a betegeknél, akik rendszeresen végeztek otthoni vércukormérést, és a veronai diabetológiai klinikán tett rendszeres látogatások során bemutatták a glükóznaplójukat (M.M., B.E., publikálatlan adatok). Ezek az alanyok bizonyosan nem figyeltek jobban a táplálkozásukra.
Végeredményben a 2-es típusú cukorbetegségben a glükózszint monitorozása összetettebbnek tűnik, mint korábban gondolták, mivel az éhomi plazmavércukor meglehetősen rossz mutatója a nap folyamán mért glükózszintnek. Úgy tűnik, hogy a HbA1c gyenge információt nyújt a posztprandiális glükózszintekről, és nem ad információt az étkezések során bekövetkező glükózkilengésekről. Valójában a 2-es típusú cukorbetegek jelentős részének rossz a glükózkontrollja nem éhgyomri állapotban, főként a posztprandiális időszakban, még akkor is, ha a HbA1c kielégítő. Ezeknek a betegeknek előnyös lehet olyan gyógyszerek alkalmazása, amelyek kifejezetten alkalmasak arra, hogy fiziológiásabb inzulinprofilt biztosítsanak az étkezés után. Így a glükózszintek kimerítő és átfogó leírásának a nap folyamán, tekintettel az általuk esetlegesen hordozott kockázatra, nemcsak az éhomi glükóz- és/vagy HbA1c-szintek, hanem a nap egyéb időszakaiban, különösen a posztprandiális időszakban mért glükózszintek nyomon követésére is támaszkodnia kell. Az otthoni vércukorszint-monitorozás alkalmasnak tűnik e követelmény teljesítésére. A posztprandiális glükózszint ellenőrzése valószínűleg hasznos az alacsonyabb HbA1c érték elérésében. A posztprandiális glükóz szigorúbb ellenőrzése a 2-es típusú cukorbetegség jobb kimenetelét is eredményezheti. A kifejezetten ennek a kérdésnek a megválaszolására irányuló intervenciós vizsgálatok eredményei még várhatók.