Miért öregszünk? Mikor kezdünk el öregedni? Mi az öregedés markere? Van-e határa annak, hogy hány évesek lehetünk? Ezeken a kérdéseken az elmúlt néhány száz évben gyakran töprengett az emberiség. A molekuláris biológia és a genetika legújabb eredményei ellenére azonban még mindig nem sikerült megfejteni az emberi élettartamot szabályozó rejtélyeket.
Az öregedés folyamatának magyarázatára számos elméletet javasoltak, de egyik sem tűnik teljesen kielégítőnek (1). A hagyományos öregedéselméletek szerint az öregedés nem adaptáció vagy genetikailag programozott folyamat. Az ember öregedésének modern biológiai elméletei két fő kategóriába sorolhatók: a programozott és a károsodás- vagy hibaelméletek. A programozott elméletek azt feltételezik, hogy az öregedés egy biológiai menetrendet követ, talán annak folytatását, amely a gyermekkori növekedést és fejlődést szabályozza. Ez a szabályozás a génexpresszióban bekövetkező változásoktól függne, amelyek a karbantartásért, a javításért és a védelmi válaszokért felelős rendszereket érintik. A károsodás- vagy hibaelméletek az élő szervezeteket érő környezeti támadásokat hangsúlyozzák, amelyek különböző szinteken halmozott károsodást idéznek elő az öregedés okaként.
A programozott elméletnek három alkategóriája van: 1) Programozott hosszú élet. Az öregedés bizonyos gének egymást követő be- és kikapcsolásának eredménye, a szeneszcenciát pedig úgy határozzák meg, mint azt az időpontot, amikor az öregedéssel összefüggő hiányosságok megnyilvánulnak. Dr. Davidovic és munkatársai tárgyalják a genetikai instabilitás szerepét az öregedésben és az öregedési folyamat dinamikáját (1). 2) Endokrin elmélet. A biológiai órák hormonokon keresztül hatnak az öregedés ütemének szabályozására. A legújabb tanulmányok megerősítik, hogy az öregedés hormonálisan szabályozott, és hogy az evolúciósan konzervált inzulin/IGF-1 jelátviteli útvonal (IIS) kulcsszerepet játszik az öregedés hormonális szabályozásában. Dr. van Heemst tárgyalja az IIS és az öregedési folyamat hátterében álló lehetséges mechanizmust(2). 3) Immunológiai elmélet. Az immunrendszer idővel programozottan hanyatlik, ami a fertőző betegségekkel szembeni fokozott sebezhetőséghez és ezáltal az öregedéshez és a halálhoz vezet. Jól dokumentált, hogy az immunrendszer hatékonysága a pubertáskorban tetőzik, és ezt követően az életkor előrehaladtával fokozatosan csökken. Például, ahogy az ember öregszik, az antitestek veszítenek hatékonyságukból, és a szervezet egyre kevesebb új betegséggel tud hatékonyan megküzdeni, ami sejtszintű stresszt és végső soron halált okoz (3). A szabályozatlan immunválaszt valóban összefüggésbe hozták a szív- és érrendszeri betegségekkel, a gyulladással, az Alzheimer-kórral és a rákos megbetegedésekkel. Bár közvetlen ok-okozati összefüggéseket nem állapítottak meg mindezen káros kimenetelekre vonatkozóan, az immunrendszert legalább közvetett módon kapcsolatba hozták vele (4).
A károsodás vagy hiba elmélete a következőket foglalja magában: 1) Kopáselmélet. A sejtek és szövetek létfontosságú részei elhasználódnak, ami öregedést eredményez. Mint egy öregedő autó alkatrészei, a test részei is elhasználódnak végül az ismételt használat következtében, ami megöli őket, majd a testet. Az öregedés kopás- és kopáselméletét tehát Dr. August Weismann német biológus vezette be először 1882-ben, sok ember számára még ma is tökéletesen ésszerűnek hangzik, hiszen a legtöbb körülöttük megszokott dologgal ez történik. 2) Az élettartam-elmélet. Minél nagyobb egy szervezet oxigén alapanyagcseréjének mértéke, annál rövidebb az élettartama (5). Az öregedés életsebesség-elmélete bár hasznos, de nem teljesen megfelelő a maximális élettartam magyarázatára (6) Dr. Rollo a Pearl-féle életsebesség-elmélet módosított változatát javasolja, amely a növekedés (TOR) és a stresszel szembeni ellenállás (FOXO) keményen beidegzett antagonizmusát hangsúlyozza (7). 3) Kereszthivatkozási elmélet. Az öregedés keresztkötési elméletét Johan Bjorksten javasolta 1942-ben (8). Ezen elmélet szerint a keresztkötésű fehérjék felhalmozódása károsítja a sejteket és a szöveteket, lelassítva a testi folyamatokat, ami öregedéshez vezet. A legújabb vizsgálatok azt mutatják, hogy a keresztkötési reakciók részt vesznek a vizsgált fehérjék életkorral összefüggő változásaiban (9). 4) Szabad gyökök elmélete. Ez az elmélet, amelyet először Dr. Gerschman mutatott be 1954-ben, de Dr. Denham Harman fejlesztette tovább (10, 11), azt javasolja, hogy a szuperoxid és más szabad gyökök károsítják a sejt makromolekuláris összetevőit, ami olyan felhalmozódott károsodást eredményez, amely a sejtek és végül a szervek működésének leállását okozza. A makromolekulák, mint például a nukleinsavak, lipidek, cukrok és fehérjék érzékenyek a szabad gyökök támadására. A nukleinsavak további bázis- vagy cukorcsoportot kaphatnak; egy- és kétszálasan megtörhetnek a gerincükben, és keresztkötéseket hozhatnak létre más molekulákkal. A szervezet rendelkezik néhány természetes antioxidánssal enzimek formájában, amelyek segítenek megfékezni ezeknek a szabad gyököknek a veszélyes felhalmozódását, amelyek nélkül a sejtek halálozási aránya jelentősen megnövekedne, és a későbbi várható élettartam csökkenne. Ezt az elméletet alátámasztották azok a kísérletek, amelyekben antioxidánsokkal etetett rágcsálók nagyobb átlagos élettartamot értek el. Jelenleg azonban vannak olyan kísérleti eredmények, amelyek nem értenek egyet ezzel a korai felvetéssel. Igor Afanas’ev áttekintése szerint a reaktív oxigénfajok (ROS) jelátvitele valószínűleg a legfontosabb enzim/gén útvonal, amely a sejtek öregedésének és a szervezet öregedésének kialakulásáért felelős, és a ROS-jelátvitelt az öregedés szabadgyök-elmélet továbbfejlesztésének lehet tekinteni (12). 5) A szomatikus DNS-károsodás elmélete. A DNS-károsodások folyamatosan előfordulnak az élő szervezetek sejtjeiben. Bár e károsodások többsége javításra kerül, néhányuk felhalmozódik, mivel a DNS-polimerázok és más javító mechanizmusok nem tudják olyan gyorsan kijavítani a hibákat, mint ahogy azok látszólag keletkeznek. Különösen az emlősök nem osztódó sejtjeiben van bizonyíték a DNS-károsodások felhalmozódására. A genetikai mutációk az életkor előrehaladtával jelentkeznek és felhalmozódnak, ami a sejtek romlását és hibás működését okozza. Különösen a mitokondriális DNS károsodása vezethet mitokondriális diszfunkcióhoz. Az öregedés tehát a szervezet sejtjei genetikai integritásának károsodásából következik.
Az 1930-as évek óta megállapították, hogy a kalóriák korlátozása meghosszabbíthatja az élettartamot laboratóriumi állatokban (13). Számos vizsgálatot végeztek a mögöttes mechanizmusok tisztázására. Ismereteink azonban genetikai és molekuláris szinten egészen 1990-ig korlátozottak maradtak (14). Nemrégiben Michael Ristow csoportja bizonyítékot szolgáltatott arra, hogy ez a hatás a mitokondriumokban a szabad gyökök fokozott képződésének köszönhető, ami a megnövekedett antioxidáns védekezőképesség másodlagos indukcióját okozza (15). Ebben a különszámban Dr. Shimokawa és Dr. Trindade a kalóriák korlátozásával kapcsolatos génekkel vagy molekulákkal kapcsolatos legújabb eredményeket tárgyalja rágcsálómodellekben, különös tekintettel a fork head box O transzkripciós faktorok, az AMP-aktivált protein kináz és a szirtuinok (különösen a SIRT1) szerepére a kalóriák korlátozásának rágcsálókban kifejtett hatásaiban (14).
Egyes neurológiai betegségeket az életkor növekedésével magas kockázatúnak tartanak, például a 65 év felett diagnosztizált Alzheimer-kórt. A patológiájukban szerepet játszó folyamatok molekuláris alapjainak feltárása vagy az öregedési modellrendszerek létrehozása és tanulmányozása segíthet az öregedési folyamatok jobb megértésében. A korai stádiumban az Alzheimer-kór leggyakrabban felismert tünete az új emlékek elsajátításának képtelensége. A legújabb vizsgálatok azt mutatják, hogy a felnőtt agy hippokampuszában található endogén neurális őssejtek részt vehetnek a memória működésében (16). Következetesen a neurális őssejtek működése a hippokampuszban az öregedés fokozódásával csökken (17), de az okok még mindig nem tisztázottak. Köztudott, hogy a telomerek fenntartása alapvető fontosságúnak tűnik az őssejtfunkció tartós fennmaradásához a kiterjedt sejtforgalmú szervekben (18). 1961-ben Dr. Hayflick elmélete szerint az emberi sejtek osztódási képessége körülbelül 50-szeresére korlátozódik, ami után egyszerűen abbahagyják az osztódást (az öregedés Hayflick-féle határelmélete) (19). A telomerelmélet szerint a telomerekről kísérletileg kimutatták, hogy minden egyes egymást követő sejtosztódással rövidülnek (20). Bizonyos sejtek, például a petesejtek és a spermiumok telomerázt használnak a telomerek visszaállítására a kromoszóma végére, biztosítva ezzel a sejtek további szaporodását és elősegítve a faj fennmaradását. A legtöbb felnőtt sejt azonban nem rendelkezik ezzel a képességgel. Amikor a telomerek elérik a kritikus hosszúságot, a sejt megszűnik számottevő mértékben szaporodni, és így elpusztul, ami végül az egész szervezet halálához vezet. A telomeráz sem tudja teljesen megakadályozni a telomerek rövidülését a kiterjedt őssejtosztódás után, ami egy feltételezett mechanizmust biztosít az őssejtek replikációs történetének időbeni korlátozására és az azt követő progresszív hanyatlásra a szervi homeosztázis fenntartásában idős korban (18, 21). Egy nemrégiben végzett tanulmány szerint a hippokampusz neurális őssejtjeiben a telomerek az életkor előrehaladtával rövidülnek, és a telomerázhiányos egerek csökkent neurogenezist, valamint károsodott neuronális differenciálódást és neuritogenezist mutatnak (22). Ezek az eredmények együttesen az agy öregedése, a neurális őssejtek és a neurológiai betegségek közötti kapcsolatra utalnak. Dr. Taupin az öregedés és a neurogenezis kapcsolatát tárgyalja, hangsúlyozva a felnőttkori neurogenezis szerepét a neurológiai betegségek patogenezisében (23).
Összességében, bár az öregedésről több elméletet is javasoltak, jelenleg nincs konszenzus ebben a kérdésben. A javasolt elméletek közül számos komplex módon kölcsönhatásba lép egymással. A meglévő és új öregedési elméletek megértésével és tesztelésével talán elősegíthető a sikeres öregedés, valamint az emberiség élettartamának növelése.