The Pregabalin and Gabapentin Prospective Clinical Trial for the Treatment of Sciatica: A Randomised, Double-Blind, Cross-over Study (PAGPROS) egy kettős-vak, randomizált, dupla-dummy, cross-over vizsgálat, amely a PGB-t és a GBP-t hasonlítja össze a CS kezelésére (1. ábra). A helyi humánkutatási etikai bizottságtól etikai jóváhagyást kaptak, és a vizsgálatot regisztrálták az ausztrál és új-zélandi klinikai kísérletek nyilvántartásában (ANZCTR, 12613000559718). A vizsgálati protokoll a standard protokollelemeket követi: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT) nyilatkozatot (Additional file 1), a SPIRIT ábrát és a CONSORT-diagramot az 1. és 2. ábra tartalmazza.

Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT) ábra Pregabalin and Gabapentin Prospective Clinical Trial for the Treatment of Sciatica: A Randomised, Double-Blind, Cross-over Study (PAGPROS). HLOC Health Locus of Control Scale

Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) flow diagram for Pregabalin and Gabapentin Prospective Clinical Trial for the Treatment of Sciatica: A Randomised, Double-Blind, Cross-over Study (PAGPROS)

Participants and recruitment

Participants with unilateral CS will rekrutated from attendance at a specialist neurosurgery clinic in a large tertiary hospital located in Townsville, Australia. A vizsgálat szakemberei, akik neurosebész konzulensekből állnak, orvosi vizsgálatot végeznek a releváns orvosi és gyógyszeres anamnézis felvétele céljából, és a betegeket a részvételi kritériumok alapján szűrik. Ez a kezdeti beavatkozás magában foglalja a VAS, az ODI és a HLOC kiindulási pontszámát. A beteget ezután a vizsgálati gyógyszerészhez irányítják, aki független marad a kezelő csapattól, hogy beleegyezését adja és aláírja a beleegyező nyilatkozatot.

A betegek akkor minősülnek alkalmasnak, ha megfelelnek az alábbi kritériumok mindegyikének:

• Kizárólag az egyik lábba sugárzó fájdalom a térd magasságáig, a térd magasságában vagy az alatt

• Mágneses rezonancia képalkotással/számítógépes tomográfiával igazolt isiász, amelyet degeneratív állapot okoz (pl., degeneratív porckorongbetegség, csontkinövés, degeneratív scoliosis)

• Naciális PGB és GBP alkalmazása

• 18 éves vagy idősebb

• Elégséges angol nyelvtudás vagy tolmács segítség áll rendelkezésre a vizsgálati kezelés és értékelések elvégzéséhez

Kísérő gyógyszeres kezelés, beleértve a fájdalomcsillapítókat és a központi idegrendszeri CNS depresszánsokat (paracetamol, NSAID-ok és opioidok), mindaddig folytatható, amíg a gyógyszeradag a vizsgálat megkezdése előtt 30 napig stabil volt.

A betegeket kizárják, ha az alábbi kritériumok bármelyikének megfelelnek:

• Terhes vagy szoptató nők vagy a vizsgálati időszak alatt fogamzást tervező nők

• A beteg anamnézisében vagy laboratóriumi eredményei alapján öröklött neuropátia vagy más okokra visszavezethető neuropátia (pajzsmirigy alulműködés, B12-vitamin hiány, kötőszöveti betegség, amyloidózis, toxikus expozíció)

• Fő szervrendszeri betegség, diabéteszes kardiovaszkuláris autonóm neuropátia a szimpatovagális egyensúly rendellenességével, 20 mmHg-nél nagyobb alapszintű poszturális hipotenzió

• A PGB vagy GBP speciális ellenjavallatai (allergia vagy jelentős vesekárosodás); A PGB és a GBP is túlnyomórészt renálisan ürül, ezért a < 60 ml/perc becsült kreatinin clearance-értékkel rendelkező betegek kizárásra kerülnek

• Más neurológiai gyógyszerek, mint például a szerotonin újrafelvétel gátlók (paroxetin, fluoxetin), kettős (szerotonin és noradrenalin) visszavétel gátlók (venlafaxin), benzodiazepinek, görcsoldó gyógyszerek (valproinsav, karbamazepin), antipszichotikus gyógyszerek (klozapin, olanzapin, riszperidon) vagy bipoláris zavar kezelésére szolgáló gyógyszerek (lítium)

• Rákos, demens diagnózissal rendelkező személyek, súlyos mentális betegség vagy más olyan állapot, amely jelentősen csökkenti a beleegyezés és/vagy a program teljes körű vállalásának képességét

• Diabéteszes és/vagy HIV-vel kapcsolatos neuropátiák

Ha a beteg alkalmas, a vakmentes független vizsgálati gyógyszerész megszerzi a beleegyezést és értesíti a kutatócsoportot. A résztvevőt ezután randomizálják, a gyógyszerész pedig kiadja és tanácsokkal látja el a vizsgálati gyógyszereket, és emlékeztetőkkel együtt látogatási időpontokat szervez. Ekkor a gyógyszerész megerősíti a kiindulási adatokat, amelyeket az első látogatáskor vagy később, telefonon keresztül gyűjtöttek be, mielőtt a résztvevő elkezdené a vizsgálati gyógyszeres kezelést. Az alapadatok gyűjtését követően a kutató utasítja a résztvevőt, hogy törje fel a gyógyszercsomagolás pecsétjét, és kezdje el a vizsgálati gyógyszert az adagolási utasításoknak megfelelően. Ezen a ponton a résztvevőt a vizsgálatba bevontnak tekintik.

A következetesség biztosítása érdekében a vizsgálatot végző kutatók gondoskodnak a protokoll betartásáról és a helyes klinikai gyakorlat ellenőrzéséről. A háziorvosoknak lehetőségük lesz arra, hogy a közösségi betegeket a vizsgálatba irányítsák a vizsgálat szakorvosi forródrótján keresztül, ahol a beteget a vizsgálat szakorvosa átvilágítja a bevonás következetességének biztosítása érdekében.

Randomizálás és elvakítás

A vizsgálat gyógyszerésze (nem vakon) egy számítógépes permutált blokk segítségével generálja a randomizálási kódot, változó blokkméret-sorrenddel. A gyógyszerkapszulák gyártását és előkészítését egy külső, a helyes gyártási gyakorlatra akkreditált létesítmény végzi. A nem vak gyógyszerész a randomizálási ütemtervnek megfelelően részt vesz a gyógyszerkészletek elkészítésében. A sorrend 2 × 2 szekvenciális elrendezést követ, amelyben a résztvevők először PGB-t, majd GBP-t kapnak (vagy fordítva), kettős vakon. A gyógyszerek rendszeres adagolási gyakorisága közötti eltérések miatt (PGB naponta kétszer, GBP naponta háromszor) a vizsgálati gyógyszercsomagok három üveggel rendelkeznek, amelyek a reggeli, az ebédidő és az esti adagolási időpontoknak felelnek meg, a vakvakság fenntartása érdekében. A PGB karhoz tartozó gyógyszeres csomagok az ebédidőben adagolt placebót tartalmazzák, és az összes gyógyszer megkülönböztethetetlen. A randomizálási ütemterv a többi kutató előtt rejtve marad. A placebokapszulák megjelenése megegyezik az aktív kapszulákéval. A randomizálási folyamat biztosítja a rejtett allokációt és a szakember, a résztvevő és az eredményértékelő elvakítását.

Vizsgálati kezelés

A résztvevők véletlenszerűen kapják meg a PGB vagy GBP kezelést. A cross-over módszertan eredményeként a résztvevőknek lehetőségük lesz mind a PGB, mind a GBP kezelését kipróbálni, és előrejelzésünk szerint a kiöblítési időszakot követően nem vagy csak kevés (közép- vagy hosszú távú) áthúzódó hatás várható. Úgy véljük, hogy az önálló placebokar beépítése nem etikus olyan vizsgálatokban, ahol közepes vagy súlyos fájdalommal rendelkező résztvevőket toboroznak.

A PGB kezdő adagja az első héten naponta egyszer 150 mg. Ezt a résztvevő optimális adagjához titrálják, maximum napi kétszer 300 mg-ig, attól függően, hogy az egyes dózisszinteken milyen a fejlődésük és a toleranciájuk. A GBP kezdő adagja az első héten naponta egyszer 400 mg. Ezt a résztvevő optimális adagjáig, maximum napi háromszor 800 mg-ig titrálják, az egyes adagolási szinteken elért előrehaladástól és tolerálhatóságtól függően. Ezek az adagok az Ausztrál Gyógyszerkönyv nemzeti ajánlásain alapulnak. A vizsgálat standard adagolási rendjében (1. táblázat) egy 4 hetes titrálási időszakot várunk, amely után az egyes résztvevők maximálisan tolerált dózisát 4 hétig tartjuk fenn, mielőtt az első vizsgálati gyógyszert abbahagyjuk a kimosásra való felkészülés érdekében. A kezelési fázisok közötti kimosási időszak 1 hétig fog tartani, ami elegendő ezen gyógyszerek esetében, mivel rövid felezési idővel rendelkeznek (5-7 óra). A PGB vagy a GBP adagja a PAGPROS bármelyik szakaszában módosítható a hatékonyság és/vagy az SE-k alapján, a vizsgálatot végző szakember és a vizsgálati gyógyszerész közötti kommunikáció révén. A kezelés maximális időtartama 8 hét .

A titrálás és az adagolási séma a klinikai gyakorlat és a gyógyszerelési irányelvek, például az Ausztrál Gyógyszerkönyv és a termék felírási tájékoztatójának ajánlásain alapul. Mindkét gyógyszer esetében fennáll a nemkívánatos neurológiai SE-k kialakulásának lehetősége, ezért az adag lassú emelése hozzájárul a résztvevők e kockázatának mérsékléséhez és a vizsgálati protokoll betartásának növeléséhez. Ezzel egyidejűleg a kimosás előtt az adagot fokozatosan csökkentik, ahelyett, hogy hirtelen leállítanák, ami tovább csökkenti a résztvevők számára a gyógyszeres balesetek valószínűségét (és növeli a compliance-t).

A PGB vagy GBP mellett a résztvevők folytathatják a kísérő gyógyszereket (beleértve a fájdalomcsillapítókat is), amennyiben az adagolás a vizsgálati időszak megkezdése előtt 30 napig stabil volt. Ezeket az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket szorosan figyelemmel kísérik és rögzítik az esetjelentő űrlapon (CRF). Az NP gyógyszerei közé tartoznak az antidepresszánsok, a szelektív szerotonin és noradrenalin visszavétel gátlók, a helyi lignocain és más görcsoldó gyógyszerek . Megjegyzendő, hogy ez a gyakorlat teljes mértékben összhangban van a NICE-UK irányelveivel, amelyek kimondják, hogy a fájdalomcsillapítás ellenőrzésére szolgáló másodvonalbeli szerek (például GBP és PGB) szuperadagolásakor “az első vonalbeli szerekkel való átfedés javasolt a csökkent fájdalomcsillapítás elkerülése érdekében”. Tudomásunk szerint csak egy prospektív kohorszvizsgálat tükrözte ezt a gyakorlatot a CS-ben alkalmazott GBP-vel kapcsolatban. A résztvevőknek azonban nem szabad egyidejűleg olyan gyógyszereket szedniük, amelyek a PGB-vel vagy GBP-vel káros kölcsönhatást eredményezhetnek, beleértve a túlzott szedáció kockázatát növelő gyógyszereket (például benzodiazepinek) . A vizsgálat teljes időtartama alatt semmilyen más fájdalomcsillapító beavatkozás nem engedélyezett; ha szükségesnek ítélik, akkor az ilyen betegeket kivonják a PAGPROS-ból.

A PAGPROS-ban való részvétel teljesen önkéntes, és a résztvevők bármikor, magyarázat vagy előítélet nélkül abbahagyhatják a részvételt. A PAGPROS-ban való részvétel abbahagyása megfontolandó például akkor, ha a résztvevők más kezelések lehetőségét kívánják megvizsgálni, beleértve más gyógyszereket vagy beavatkozásokat (lásd fentebb). Egyes esetekben a résztvevők úgy találhatják, hogy a PGB vagy a GBP kezdő adagja, bár hatásos, nem kívánt SE-ket okoz. Ilyen esetekben alacsonyabb dózisra lehet szükség, legalábbis egy ideig. Mivel ez nem fér bele a jelenlegi PAGPROS protokollba, az ilyen betegeket kiveszik a vizsgálatból, és adataikat az ITT (intention-to-treat) elvek szerint elemzik; azonban továbbra is részét képezhetik a párhuzamos vizsgálat prospektív kohorszának.

Adatgyűjtés

Az adatgyűjtést a vizsgálat kutatói telefonon, e-mailben vagy online végzik a kiinduláskor (a gyógyszeres kezelés megkezdése előtt), valamint a 4., 8., 10., 14. és 18. héten. A 10. heti adatgyűjtés lesz a keresztirányú másodlagos kiindulási pont az elemzés szempontjából. Az adatokat erre a célra kiképzett személyzet fogja beírni a CRF-ekbe. Minden résztvevő legfeljebb hét személyes vagy telefonos konzultációban részesül a vizsgálat gyógyszerészével a kezelés megkezdése, az előrehaladás nyomon követése és a vizsgálati gyógyszer adagjának beállítása céljából a 8 hetes kezelési időszak alatt. Ezek a látogatások orvosi értékelést és az elsődleges és másodlagos eredmények gyűjtését is magukban foglalják. A résztvevők a szokásos idegsebészeti ellátásban részesülnek a PAGPROS-tól függetlenül és azzal párhuzamosan.

A korábbi és folyamatos fájdalomcsillapító gyógyszerek használatát a kiindulási időpontban összegyűjtik. A vizsgált gyógyszeres kezeléshez való ragaszkodást önbevalláson alapuló napi gyógyszerelési naplóval és a visszaadott gyógyszerek számolásával fogják dokumentálni, összehasonlítva a vizsgálat gyógyszerésze által feljegyzett előírt kezeléssel. A résztvevőket arra kérik, hogy minden egyes látogatás alkalmával adják vissza a felhasznált és fel nem használt vizsgálati gyógyszereket.

Adatok integritása és elemzése

A vizsgálati adatok integritását az adatfájlok rendszeres vizsgálatával ellenőrzik a kihagyások és hibák szempontjából. Az elsődleges és a legfontosabb másodlagos kimenetelek tekintetében kettős adatbevitelt fogunk végezni. Az esetleges következetlenségek forrását feltárjuk és megoldjuk. Az elektronikus adatokat biztonságos szerveren tároljuk, a papíralapú példányokat pedig egy szekrényben zárjuk. Az adatokhoz csak a kutatók férhetnek hozzá, és a résztvevők titkosságát a PAGPROS alatt és után biztonságos, jelszóval védett adattárolással tartják fenn.

Az adatokat a statisztikai elemzés előtt, amelyet ITT-alapon végeznek el, azonosítástalanítják. Az adatok eloszlásának normalitását értékelni fogják, és megfelelő parametrikus (Student’s t teszt vagy varianciaanalízis) vagy nem parametrikus (Wilcoxon signed-rank teszt, Wilcoxon rank-sum teszt) teszteket végeznek a csoportok közötti különbségekre. A statisztikai szignifikanciát p < 0,05-nél kell értékelni. A PAGPROS fejlődése során alcsoport-elemzésre is sor kerülhet, és azt figyelembe lehet venni. A 8. és 18. heti VAS-pontszámok Kaplan-Meier becslésekkel történő időbeli elemzésére kerül sor. A hiányzó adatokat egyszeri imputációs módszerrel kezelik, amelynek során az utolsó megfigyelést viszik előre és a hiányzó érték helyettesítőjeként használják. A hiányzó adatok pótlására ez a módszer a legkedvezőbb megközelítés, mivel konzervatív, megfelelő becslést ad a kimenetel változatosságára, és nem valószínű, hogy az alternatív hipotézis irányába torzít. A hiányzó adatok alternatív megközelítése lehet az elemzésekbe beépített longitudinális vegyes hatású modell használata.

Mintaméret

Azt feltételezzük, hogy a 8 hetes kezelési időszak alatt a GBP átlagosan 4,5 ponttal csökkenti a fájdalmat a VAS-skálán (7,5-ről 3,0-ra) a korábbi irodalom szerint . Előre jelezzük, hogy a PGB legalább ugyanezt az előnyt mutatja. Feltételezésünk szerint a PGB a GBP-vel szemben a VAS-pontszám legalább 20%-kal jobb relatív csökkenését fogja mutatni, ami a kiindulási értékhez képest 5,4 (7,5 pontról 2,1 pontra) pont csökkenést eredményez. Ez a 20%-os relatív csökkenés a fájdalomtünetek placebóval összehasonlított átlagos csökkenésén alapul a közvetett összehasonlítások esetében . A relatív csökkenést azért használjuk, mert az gyakran látványosabb, és azért is, hogy figyelembe vegyük a vártnál alacsonyabb eseményszámot, ami csökkentené az abszolút kockázatcsökkenést.

Ha a vizsgálat két ágának valódi átlagkülönbsége 0,9, 1,2 SD-vel, akkor ahhoz, hogy kimutassuk a fájdalom 20%-os relatív csökkenését a GBP és a PGB között, 30 beteget kell vizsgálnunk (kezelési áganként 15 beteget), hogy a nullhipotézist 80%-os hatalommal elvethessük. A nullhipotézis ezen tesztjéhez kapcsolódó I. típusú hiba valószínűsége 0,05. Feltételezve a 20%-os lemorzsolódási arányt, a teljes mintaméret 38 beteg lesz (kezelési áganként 19). Ezt a nagy hatásméretet és konzervatív SD-t az ezzel a betegcsoporttal kapcsolatos anekdotikus és szakemberek által szerzett tapasztalatok alapján választottuk. A cross-over módszer előnyei nyilvánvalóak a szükséges kis mintaméret mellett, mivel minden résztvevő saját kontrollként működik. Ha ez egy hagyományos párhuzamos vizsgálati terv lenne, a szükséges mintanagyság körülbelül 100 résztvevő lenne. Óvatos becslésünk szerint, ha hetente két személyt lehet toborozni, a vizsgálat időtartama körülbelül 1,5 év lesz.

Nemkívánatos tapasztalatok és nyomon követés

A PGB és a GBP lehetséges kockázatait mind a neuropátiás állapotokban való alkalmazásuk miatt jól tanulmányozták. Ezeket a kockázatokat a kizárási kritériumainkkal minimalizáltuk. Az esetleges SE-ket hetente nyomon követjük az utólagos telefonhívások és vizsgálatok során. Az egyéb neurológiai fájdalomcsillapítók szoros nyomon követése a betegnaplók segítségével történik. Az SE-ket egy legutóbbi metaanalízisben számszerűsítették, és tekintettel mindkét gyógyszer ritka SE-ire és valószínűsíthető hatékonyságukra, a lehetséges előnyök meghaladják a kockázatokat ebben a vizsgálatban .

A toborzási időszak alatt egy ellenőrző látogatás alkalmazható. A felelős monitorozó egy idegsebész szakorvos lesz, aki nem vesz részt a vizsgálat lebonyolításában, és a kórház betegbiztonsági bizottságának elnöke. A monitorozás céljai a következők:

• Meggyőződni arról, hogy a vizsgálatot a vizsgálati tervnek és az alkalmazandó irányelveknek és előírásoknak megfelelően végzik

• A forrásadatok ellenőrzése a CRF-en és az adatbázisban szereplő adatokkal

• A tárolt adatok biztonságának ellenőrzése

• A hozzájárulás folyamatának megerősítése, a Townsville-i Kórház Humán Kutatási Etikai Bizottsága által jóváhagyott beleegyező nyilatkozatot követték, és megtekintik az eredeti aláírt beleegyező nyilatkozatok véletlenszerű mintáját

• Az összes súlyos nemkívánatos esemény (SAE)

A biztonság és az SE-k felülvizsgálata érdekében házon belüli adatmonitorozásra kerül sor. A vizsgálatot le lehet állítani, ha a betegek nagyobb mértékű károsodását mutatják ki. A leállítási szabályként a Pocock-határértéket fogják használni, amely szerint minden egyes 2n betegre adott 2n betegválasz után összesen “K” nézi az adatokat. A “2n” betegválasz azt jelenti, hogy legalább 2 időközi elemzésre kerül sor, amely során a leállítási szabály érvényesíthető. Ez egy csoportos szekvenciális megközelítés lesz, ahol a kritikus határt (p < 0,018) minden egyes vizsgálatnál meg kell határozni.

A nemkívánatos esemény bármely nemkívánatos jel, tünet vagy egészségügyi állapot megjelenése vagy súlyosbodása, amely a vizsgálat megkezdése után következik be, még akkor is, ha az esemény nem tekinthető a vizsgálati készítménnyel összefüggőnek. Minden SAE-t (amely életveszélyes vagy halált, kórházi kezelést vagy jelentős fogyatékosságot eredményező eseményként van meghatározva) azonnal jelenteni kell az illetékes hatóságoknak (vizsgálatfelügyelő, etikai bizottság, adat- és biztonsági ellenőrző bizottság). Ha a vizsgálati gyógyszer és egy SAE között potenciális kapcsolat gyanúja merül fel, akkor a kezeléshez való hozzárendelésre vonatkozó elvakítás feloldása indokolt, és a résztvevőt ki kell vonni a PAGPROS-ból.

A rendellenes laboratóriumi értékek vagy vizsgálati eredmények csak akkor minősülnek nemkívánatos eseménynek, ha klinikai tüneteket vagy tüneteket okoznak, klinikailag jelentősnek tekinthetők vagy terápiát igényelnek. A nemkívánatos események előfordulására a beteg nem irányított kikérdezésével kell törekedni a vizsgálat során minden egyes látogatás alkalmával. A nemkívánatos eseményeket akkor is fel lehet fedezni, ha azokat a beteg a látogatások során vagy azok között, illetve fizikális vizsgálatok, laboratóriumi vizsgálatok vagy egyéb értékelések során önként jelzi.

Minden nemkívánatos eseményt az alábbiak szerint kell rögzíteni:

• Súlyossági fokozat: enyhe, közepes vagy súlyos

• kapcsolat a vizsgálati készítménnyel:

• Tartama

• Folytatása SAE

Minden nemkívánatos eseményt megfelelően kell kezelni. A nemkívánatos esemény kezelésére tett intézkedést fel kell jegyezni. A SAE-t a következőképpen határozzák meg:

• Halálos vagy életveszélyes…fenyegető

• Maradandó vagy jelentős fogyatékosságot/rokkantságot eredményez

• Megszületett rendellenességet/születési rendellenességet okoz

• Kórházi fekvőbeteg-ellátást vagy meglévő kórházi ellátás meghosszabbítását teszi szükségessé

A betegbiztonság érdekében, minden olyan SAE-t, függetlenül a feltételezett ok-okozati összefüggéstől, amely a beteg tájékozott beleegyezésének megadása után és a betegnek a vizsgálatban való részvételét követő 7 napig bekövetkezik, a Townsville-i Kórház és Egészségügyi Szolgálat Humán Kutatási Etikai Bizottságának gyorsított jelentéssel kell bejelenteni.

A vizsgálati terv módosítása

A vizsgálati terv minden olyan módosítása, amely hatással lehet a vizsgálat tervezésére és lefolytatására, hivatalos vizsgálati tervmódosítást igényel. Az ilyen módosításról a vizsgálatot végző személyeknek meg kell állapodniuk, és azt a helyi etikai bizottságnak a végrehajtás előtt jóvá kell hagynia. A jóváhagyást követően a módosításokat közölni fogják az érintett felekkel.