A már széles körben felírt antidepresszánsok, az SSRI-k, például a fluoxetin (a Prozac nem márkaneve) az elmúlt 20 évben egyre nagyobb teret nyertek a premenstruációs szindróma (PMS) kezelésében.

A legújabb kutatások képet adtak arról, hogy ezek a gyógyszerek milyen módon teszik ezt, ami megnyitja az utat a jobb kezelés felé.

Az SSRI-k, a szelektív szerotonin-újrafelvétel-gátlók rövidítése, a feltételezések szerint a szerotonin szintjének növelésével hatnak, amely neurotranszmitter az agyban lévő idegsejtek közötti információt továbbítja. Miután az üzenetet elküldték, a szerotonin újra felszívódik, de az SSRI-k megakadályozzák ezt, így a vegyi anyagból több marad az agyban. Mivel a szerotonin a jó hangulathoz kapcsolódik, széles körben alkalmazzák depressziós és szorongásos zavarok kezelésére.

A PMS kezelésében azonban úgy tűnik, hogy ezek a gyógyszerek ehelyett valami mást tesznek: gátolják a petefészek szteroidhormon progeszteron anyagcseréjében részt vevő enzimet.

Premenstruációs zavarok

A legtöbb nő a menstruációs ciklus normális részeként tapasztalja a PMS néhány tünetét, amelyek közé tartozik az ingerlékenység, a szorongás, a fáradtság, az alvászavar és a fokozott fájdalomérzékenység. Míg a szűkebb értelemben vett premenstruációs szindróma miatt körülbelül egynegyedük kér kezelést, a nők becslések szerint 5%-a tapasztalja a premenstruációs diszfóriás zavar (PMDD) nevű súlyos és legyengítő formáját a reproduktív évei alatt.

Tudjuk, hogy a PMS-t a petefészek hormontermelésében a menstruációs ciklus során bekövetkező változások okozzák, különösen a progeszteron körülbelül tízszeresére emelkedik az ovulációt követően, majd a menstruációt megelőző héten meredeken csökken a szekréciója. Fontos, hogy a petefészek progeszteron-kiválasztásának ez a gyors csökkenése együtt jár az allopregnanolon metabolitjának, egy olyan szteroidnak a csökkenésével, amely erős szedatív és nyugtató hatású.

Más szóval, a premenstruációs nők a belső nyugtató allopregnanolontól való megvonáson mennek keresztül. Ez a PMS egyik fő kiváltó oka.

Hogyan lehet tehát kezelni?

Ha a PMS-t a petefészek ciklikus aktivitása okozza, akkor az egyik lehetséges gyógymód az ovuláció leállítása. Természetesen ez történik terhesség esetén is, és egy érdekes elképzelés szerint a PMS azért alakult ki, hogy a nőket elűzze a terméketlen párkapcsolattól.

Léteznek gyógyszerek, amelyek szintén megakadályozzák az ovulációt, de ha hosszú távon alkalmazzák őket, akkor további terápiát igényelnek szintetikus hormonokkal a hiányzó petefészek-ösztrogének és progeszteron pótlására. Aztán vannak fogamzásgátló szteroidok, amelyek elnyomhatják az ovulációt és némi enyhülést okozhatnak a PMS-ben, de a tünetek visszatérhetnek a megvonásos vérzés időszakában.

A progeszteronnal történő helyettesítő terápia szintén problémás, mivel ez ronthatja a tüneteket és néhány beteget álmossá tehet, valószínűleg azért, mert a progeszteron túlzott mennyiségű szedatív allopregnanolonná metabolizálódik.

Fluoxetin alkalmazása

A PMS ideális kezelése olyan gyógyszer lenne, amely a menstruációs ciklus vége felé lassítja az allopregnanolon csökkenését. Úgy tűnik, hogy a fluoxetin így működik. A fluoxetinnel és más SSRI-okkal végzett kezelés növelheti az allopregnanolon koncentrációját patkányok és egerek agyában, és ez a válasz egy órán belül megfigyelhető, mégpedig a szerotonin újrafelvételének gátlásához szükségesnél alacsonyabb dózisok mellett. Az SSRI-k alacsony dózisai szintén növelhetik az allopregnanolont az emberi agyakban.

Egy nemrégiben nőstény patkányokon végzett vizsgálat kimutatta, hogy a fluoxetin alacsony dózisai, amelyek nem gátolták a szerotonin újrafelvételét, de növelték az allopregnanolont az agyban, szintén megakadályozták a PMS-szerű tünetek kialakulását. Érdekes módon a félelemre adott válaszokat közvetítő agyi áramkörök ingerlékenységének növekedését is blokkolták.

A fluoxetin egy biokémiai kapcsolóra hat

A petefészek és az agy két lépésben alakítja át a progeszteront allopregnanolonná, mindkettőt enzimek irányítják. Az első lépésben a progeszteron egy 5α-dihidroprogeszteron nevű szteroiddá – egy inaktív előanyaggá – alakul át. A második lépést egy enzimpár szabályozza, amelyek közül az egyik ezt a prekurzort allopregnanolóonná alakítja át, míg a másik az allopregnanolont visszafordítja az inaktív prekurzorba. Az allopregnanolon szintjét tehát ezen ellentétes tevékenységek egyensúlya szabályozza – lényegében egy biokémiai kapcsoló.

Patkányok agyában a fluoxetin blokkolja azt az enzimet, amely az allopregnanolont visszaalakítja inaktív prekurzorává. Ugyanezt a hatást fejti ki az emberi enzimre is. Tehát a fluoxetinnek tompítania kell az allopregnanolon premenstruációs esését.

Nemi és életkori különbségek

Ha a fluoxetin ilyen módon megemeli az allopregnanolont az agyban, akkor megérthetjük, hogy a fiatalabb, reproduktív korú nők, akiknél az allopregnanolon szintje rendszeresen ingadozik, miért érzékenyebbek az SSRI-kre, mint a férfiak, akiknél ez a szteroid folyamatosan alacsony szinten termelődik.

Ez a nemi különbség patkányoknál is megfigyelhető. Sőt, állatkísérletekből egyre több bizonyíték van arra, hogy az agyi allopregnanolon emelkedése fontos része lehet az SSRI-kre adott antidepresszáns válasznak.

Az allopregnanolon emelkedése az agyban a fluoxetin már alacsony dózisától is megmagyarázza, hogy a PMS-ben szenvedő nők miért reagálnak olyan gyorsan – két napon belül – erre a gyógyszerre. Ezzel szemben az agyi szerotoninfunkciót megváltoztató fluoxetin nagyobb dózisaira adott teljes antidepresszáns válaszok akár két hónapig is eltarthatnak.

Ez tehát megalapozza, hogy a PMS-t alacsony dózisú SSRI-kkel kezeljék, amelyeket szakaszosan adnak, hogy csökkentsék e gyógyszerek mellékhatásait, amelyek közé tartozik a hányinger, hasmenés, étvágytalanság, álmatlanság, fáradtság és szexuális diszfunkció. Az allopregnanolont metabolizáló enzim mint célpont felfedezése azt jelenti, hogy a PMS kezelésére specifikusabb gyógyszerek kifejlesztésében is reménykedhetünk.