- Omalizumab: Um Novo Tratamento para o Tratamento da Asma
- Introdução
- Tabela 1: Classificação da gravidade da asma
- Tabela 2: Diretrizes de tratamento da asma
- Omalizumab
- Indicações
- Farmacologia e Farmacocinética
- Testes clínicos selecionados
- Tabela 3. Ensaios Clínicos Pediátricos Omalizumab Selecionados6,7
- Tabela 4. Ensaios Clínicos Omalizumab Adulto Selecionado
- Reacções adversas ao medicamento
- Tabela 5. Reações Adversas de Omalizumab
- Drug-Drug Interactions
- Pregnação e Lactação
- Parâmetros de Monitoramento
- Dose e administração
- Tabela 6. Doses de Omalizumab em miligramas administradas a cada 2 a 4 semanas
- Cost
- Sumário
Omalizumab: Um Novo Tratamento para o Tratamento da Asma
Volume VII, Número 1 | Janeiro/Fevereiro 2004
Bridgette L. Sims, Pharm.D. Candidato
Indice de Atualização em Farmacoterapia
Introdução
A asma é uma doença crônica com três componentes diferentes: broncoconstrição, inflamação das vias respiratórias e remodelação das vias respiratórias. Os sintomas agudos são geralmente causados por broncoespasmos devido à hiper-responsividade das vias aéreas. Os componentes crônicos do processo inflamatório incluem células inflamatórias (por exemplo, basófilos, células T, mastófilos, neutrófilos, eosinófilos, macrófagos e células epiteliais), desgranulação dos mastófilos, desnudação do epitélio e depósitos de colágeno na membrana do subsolo.1 A inflamação crônica resulta em dispnéia, sibilos, tosse e aperto torácico. A remodelação das vias aéreas é um novo mecanismo envolvido na fisiopatologia da asma. Anteriormente, pensava-se que os sintomas e a inflamação da asma eram reversíveis. Contudo, as vias respiratórias adaptam-se e reparam-se em resposta à inflamação que pode resultar em fibrose. Em alguns pacientes asmáticos, a restrição do fluxo aéreo e as alterações estruturais observadas nas vias respiratórias secundárias à inflamação crônica podem ser irreversíveis. Isto resulta na obstrução das vias aéreas, semelhante à observada na doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).
Na asma alérgica, formam-se anticorpos IgE contra os alérgenos comuns, como gatos, cães, ácaros e bolor. Há dois componentes envolvidos no desenvolvimento da asma alérgica. Um envolve atopia, que é uma predisposição genética para uma resposta IgE aos aeroalergênios. O segundo componente é a capacidade de desenvolver anticorpos IgE devido a um desequilíbrio entre as citocinas T-helper 1 (Th-1) e T-helper 2 (Th-2). Na inflamação alérgica, as citocinas Th-2, que são expressas em maior quantidade do que as citocinas Th-1, produzem interleucina (IL)-4, -5, -6, -9 e -13, que podem mediar a inflamação alérgica.1,2 Quando os asmáticos atópicos entram em contacto com estes aeroalérgenos comuns, o IgE é libertado e liga-se aos basófilos e mastócitos. A ativação de basófilos e mastócitos estimula a liberação de histamina, leucotrienos, fator estimulante da colônia granulócito-macrófago (GM-CSF), interferon tipo II (IFN-γ), interleucina (IL)-1, -2, -3, -4 e -5, e fator de necrose tumoral (TNF-α). A liberação desses mediadores causa contração muscular lisa e broncoconstrição.
A classificação atual da gravidade da asma é baseada em sintomas e testes de função pulmonar (ver Tabela 1), enquanto o tratamento atual da asma é baseado na gravidade (ver Tabela 2).2,3
Tabela 1: Classificação da gravidade da asma
| Classificação | Sintomas | Função pulmonar |
|---|---|---|
| Passo 1: Mild-Intermitente |
Dia < 2 vezes por semana |
PEF Variabilidade < 20% FEV1 > 80% PEF > 80% |
| Passo 2: Pessoa Leve |
Dia> 2 vezes por semana mas < 1 vez por dia Noite> 2 vezes por mês Exacerbations may affect activity |
PEF Faixa de variabilidade de 20%-30% FEV1 > 80% PEF > 80% |
| Step 3: Moderado-Persistente |
Sintomas diários Sintomas nocturnos>1 vez por semana Exacerbações afectam a actividade Exacerbações>2 vezes por semana Exacerbações dos últimos dias Utilização diária de inaladores curtosagindo ß2-agonistas |
PEF Variabilidade > 30% FEV1 > 60% mas < 80% PEF > 60% mas < 80% |
| Passo 4: Severe-Persistente |
Sintomas diurnos contínuos Sintomas nocturnos frequentes Sintomas limitam a actividade física Exacerbations frequentes |
Variabilidade daPEF > 30% VEF1 < 60% PEF < 60% |
Tabela 2: Diretrizes de tratamento da asma
| Classificação | Tratamento de Termo-Esforço | Tratamento de Longo Prazo | Tratamento Adicional |
|---|---|---|---|
| Passo 1: Mild-Intermittent |
Inalador de acção de cavalo ß2-agonista Uso do inalador de resgate > 2 vezes por semana considerar tratamento a longo prazo |
Não é necessário | Não é necessário |
| Passo 2: Persistente leve |
Inalado ß2-agonista de acção de cavalo Utilização diária de inalador de resgate ou aumento da frequência necessita de tratamento adicional a longo prazo |
Baixas doses de corticosteróides cicatrizados, cromolyn sodium (Intal®), ou nedocromil (Tilade®) Sustained-release theophylline, zafirlukast (Accolate®) ou zileuton (Zyflo®) |
Nenhum necessário |
| Passo 3: Moderado-Persistente |
Inalador de acção de cavalo ß2-agonista Utilização diária de inalador de resgate ou aumento da frequência necessita de tratamento adicional a longo prazo |
Corticóides de dose média inalados OU Inalado de baixacorticosteróides de dose média mais ß2-agonistas de longa duração de acção inalados |
corticosteróides de dose média-alta inalados E ß2-agonistas de longa acção inalados, teofilina de liberação prolongada, ou ß2-agonistas de ação prolongada |
| Step 4: Severe-Persistente |
Short-acting inalado ß2-agonista Utilização diária de inalador de resgate ou aumento da frequência necessita de tratamento adicional a longo prazo |
Corticóide inalado em dose alta E Alta dose inalada ß2-agonista de acção prolongada, teofilina de libertação prolongada, ou ß2-agonistas de longa duração |
Corticosteróides orais de longa duração |
Omalizumab
O FDA (Food and Drug Administration) aprovou omalizumab (Xolair®; Genentech/Novartis) em Junho de 2003.
Indicações
Omalizumab é aprovado pelo FDA para uso em asma moderado-persistente a grave e persistente. Os pacientes elegíveis para terapia precisam ser >12 anos de idade, ter um teste cutâneo positivo para um aeroalergênio perene (por exemplo, ácaros, gatos, cães e mofo), e ser sintomáticos com corticosteróides inalados. Um uso não rotulado de omalizumab é para o tratamento de rinite alérgica, e também está sendo estudado para uso em pacientes com alergia a amendoim.
Farmacologia e Farmacocinética
Omalizumab é um anticorpo monoclonal IgG que inibe a ligação de IgE à superfície de basófilos e mastócitos.4 Este remove e desactiva o IgE livre, circulante e qualquer IgE que se tenha descolado dos receptores de superfície celular. A diminuição e eliminação do IgE impede a activação dos basófilos e mastócitos, prevenindo assim a hiper-responsividade alérgica mediada na fase inicial e final da asma.5
A biodisponsividade do omalizumabe é de 62% após a administração subcutânea. Atinge um pico de concentração entre 7 a 8 dias após a administração subcutânea e tem uma meia-vida de aproximadamente 26 dias. O omalizumabe é eliminado pelo fígado através do sistema reticuloendotelial.4
Testes clínicos selecionados
Omalizumabe tem sido estudado tanto em pacientes pediátricos quanto em adultos (ver Tabelas 3 e 4). Os estudos focam principalmente na redução das exacerbações da asma, na capacidade de diminuir ou eliminar corticosteróides inalatórios e na capacidade de aumentar a qualidade de vida em pacientes asmáticos.
Em vários dos estudos descritos, os pacientes estavam tomando apenas corticosteróides inalatórios.6-8 Em um estudo de Milgrom e colegas (1999), pacientes foram autorizados a usar corticosteroides inalatórios ou ambos inalados e corticosteroides orais.9 No entanto, não houve estudos que permitissem que pacientes fossem tratados com ß2-agonistas inalatórios de ação prolongada. As diretrizes atuais para a asma recomendam que pacientes com asma de ação moderada a grave devem ser maximizados em corticosteroides inalatórios com um ß2-agonista inalatório ou oral de longa duração ou teofilina. Além disso, em asma grave persistente, corticosteroides orais de longa duração podem ser adicionados para maximizar o tratamento.2 Assim, nenhum dos estudos maximizou pacientes com os padrões de prática aceitos atualmente. Como o estudo de Milgrom (1999) incluiu um tratamento mais similar aos padrões, seus resultados podem ser mais aplicáveis à prática.9
Tabela 3. Ensaios Clínicos Pediátricos Omalizumab Selecionados6,7
| Estudo | Patientes e Tratamento de Linha de Base | Omalizumab Tratamento de Estudo | Pontos Finais Primários | Resultados |
|---|---|---|---|---|
| Milgrom et al.6 RDBPC |
n = 334 Idade: 6-12 anos Bem controlado com corticosteróides inalados (doses equivalentes a 168 a 420 mcg/dia de BDP) e broncodilatadores |
BDP inalado e OMX SC 0.016 mg/kg/IgE (IU/mL) por 28 semanas ou placebo OMZ n=225 Placebo n=109 Fase esteroide-estável: Dose BDP mantida constante durante 16 semanas Fase de redução de esteroides: Dose de BDP reduzida em 8 semanas para dose mínima tolerada: Dose mínima mantida por 4 semanas adicionais |
BDP faz redução, sintomas, espirometria, AE | Dose média de redução do BDP de 100% com OMZ vs. 66,7% com placebo (p=0,001) BDP completamente retirado em 55% recebendo OMZ vs. 39% recebendo placebo (p=0,004) Fase estável de esteróides: As exacerbações da asma ocorreram em 15,6% recebendo OMZ vs. 22,9% recebendo placebo (p=0,095) Fase de redução de esteroides: As exacerbações da asma ocorreram em 18,2% recebendo OMZ vs. 38,5% recebendo placebo (p<0,001) Sem diferença estatística nos escores de sintomas ou espirometria Sem EA grave |
| Lemanske et al.7 RDBPC |
O mesmo que Milgrom et al.6 | O mesmo que Milgrom et al.6 | Mudança da linha de base nos escores de QOL relacionados à asma | Final da fase esteroide-estável: Não há diferença estatística na pontuação PAQLQ entre os grupos Final da fase de redução de esteróides: -Uma maior mudança média da pontuação da linha de base nas pontuações das atividades (p<0,05) e dos sintomas (p<0,05) com OMZ vs. placebo -Não houve diferença estatística na pontuação das emoções entre os grupos –A mudança geral da pontuação média da linha de base foi estatisticamente significativa com OMZ vs. placebo (p<0,05) Fim do estudo: Uma maior proporção de pacientes com OMZ alcançou uma melhora clínica no QOL relacionado à asma |
AE=Aversão
BDP=dipropionato de beclomethasona ou esteróide inalatório equivalente
DBPC=dois-cego, controlado por placebo, n= número de pacientes no grupo de estudo
OMZ=omalizumab
PAQLQ= Questionário de Qualidade de Vida Pediátrica
QOL=Qualidade de Vida
RDBPC= ensaio clínico aleatório, duplo-cego e placebo-controlado
SC=subcutâneo
Tabela 4. Ensaios Clínicos Omalizumab Adulto Selecionado
| Estudo | Patientes e Tratamento Básico |
Tratamento do Estudo Omalizumab | Pontos Finais Primários | Resultados |
|---|---|---|---|---|
| Busse et al.8 Ensaio paralelo DBPC |
n=525 pacientes Idade: 12-75 anos Corticosteróides cicatrizados (doses equivalentes a 168 a 420 mcg/dia de BDP) |
BDP inalado e OMZ SC 0.016 mg/kg/igE (IU/mL) durante 28 semanas ou placebo OMZ n=268 Placebo n=257 Fase esteroide-estável: dose mantida constante durante 16 semanas Fase de redução de esteroides: dose reduzida durante 12 semanas para dose mínima tolerada |
Número de exacerbações durante as fases de esteroides estáveis e de redução, redução da dose de esteroides | Fase esteroide-estável: >1 exacerbações em 14,6% pacientes OMZ vs. 23,3% pacientes placebo (p=0,009) Fase de redução de esteróides: Menos pacientes OMZ com exacerbações vs. placebo (21,3% vs. 32.3%, respectivamente; p=0,004) Mais pacientes OMZ alcançaram uma redução de > 50% na dose de esteróides (72,4% vs. 54,9%, respectivamente; p<0,001) |
| Milgrom et al.9 RDBPC |
n=317 pacientes Idade: 11-50 anos Corticosteróides cicatrizados (triamcinolona 200 mcg BID ou equivalente) OU Prednisona oral 20 mg diários ou 40 mg diários e corticosteróides inalados |
Dose alta (5.8 mcg/kg/IgE ) ou dose baixa (2.5 mcg/kg/IgE ) IV OMZ durante 20 semanas ou placebo OMZ: Alta dose n=106 Baixa dose n=106 Placebo n=105 Fase esteroide-estável: dose mantida constante durante 12 semanas Fase de redução de esteróides: dose reduzida em 8 semanas para dose mínima tolerada |
Melhorias nos resultados dos sintomas da asma às 12 semanas de intervalo: 1 (nenhum) a 7 (muito grande) Baseline média: 4 |
Dose elevada OMZ Sintoma do comportamento 2,8+ 0,1 (p=0,008 vs. placebo) Redução na dose oral de esteróides > 50% em 78% dos pacientes (p=0,04 vs. placebo) Redução na dose inalada de esteróides > 50% em 51% dos pacientes (p=0,07 vs. placebo) Redução na dose inalada de esteróides > 50% em 51% dos pacientes (p=0,07 vs. placebo) Redução na dose inalada de esteróides placebo) Dose baixa de OMZ Sintoma de medula 2,8+ 0,1 (p=0,005 vs. placebo) Redução na dose oral de esteróides > 50% em 57% dos pacientes (p=0.23 vs. placebo) Redução na dose inalada de esteróides > 50% em 49% dos pacientes (p=0,12 vs. placebo) Placebo Sintoma delinoso 3,1+ 0.1 Redução na dose oral de esteróides > 50% em 33% dos pacientes Redução na dose inalatória de esteróides > 50% em 38% dos pacientes |
BDP=dipropionato de beclomethasona ou esteróide inalatório equivalente
DBPC=dobloco-cego duplo, placebo-controlado
n= número de pacientes no grupo de estudo
OMZ=omalizumab
RDBPC= ensaio clínico controlado por placebo, duplo-cego
SC=subcutâneo
Reacções adversas ao medicamento
algumas das reacções adversas ao medicamento omalizumab mais comuns incluem reações no local da injeção, infecções virais, infecção do trato respiratório superior, sinusite, dor de cabeça, e faringite. Reações adversas adicionais de medicamentos estão descritas na Tabela 5.10,11
Tabela 5. Reações Adversas de Omalizumab
| Sistema | Reações Adversas |
|---|---|
| Respiratório | Faringite, infecção do trato respiratório superior, sinusite, pneumonia, exacerbação da asma |
| CNS | Fatiga, dor, dor de cabeça, tonturas |
| Local | Reacções no local da injecção (inchaço, vermelhidão) |
| Dermatológica | Prurido, dermatite, urticária, erupção cutânea |
| Musculosquelético | Perna dor, fratura, dor no braço, artralgia |
| Gastrointestinal | Vómito, gastroenterite, diarreia |
| Ótica | Dor de ouvido |
| Diversos | Anafilaxia, malignidade, edema ocular, rinite |
Adaptado de: Lexi-Drugs® online. Monografia sobre Omalizumab. Acesso em 14 de Agosto de 2003.
Configuração da embalagem do Omalizumab. 1 DNA Way, CA:Genentech Inc.; Junho 2003.
Centro de Administração de Alimentos e Drogas para Avaliação e Pesquisa Biológica. Briefing document on safety BLA STN 103976/0 Rockville, MD: The Department of Health & Human Services; 2003.
Drug-Drug Interactions
Currentemente, não há interações medicamentosas conhecidas com omalizumab. Durante a investigação do omalizumabe, não foram realizados estudos formais sobre as interações medicamentosas. A avaliação do uso simultâneo de imunoterapia com omalizumabe e alergênio também não foi investigada.4
Pregnação e Lactação
Omalizumabe é classificado como uma categoria de risco de gravidez B.1 Um medicamento da categoria B ou não demonstrou risco fetal em estudos de reprodução animal e não tem estudos controlados em mulheres grávidas ou estudos com animais mostraram um efeito adverso, mas o efeito adverso no primeiro trimestre não foi confirmado em estudos controlados em mulheres e não há risco em trimestres posteriores.12 O crescimento fetal e neonatal não foi prejudicado em estudos com animais. Não existem testes controlados que tenham avaliado omalizumab em mulheres grávidas. As moléculas IgG atravessarão a placenta, portanto, é recomendado que o omalizumabe não seja usado durante a gravidez. O omalizumabe só deve ser usado se for imperativo para o tratamento e o benefício for superior ao risco. Como o omalizumabe é um anticorpo IgG e há evidência de que a IgG pode passar para o leite materno, pode-se esperar que o omalizumabe esteja presente no leite materno. A extensão que o omalizumabe é passado para o leite humano é desconhecida, portanto, desconhece-se se o bebé irá absorver uma quantidade de omalizumabe que seria prejudicial. Os efeitos adversos do omalizumabe no lactente ainda não foram determinados. O uso de omalizumabe em mulheres em enfermagem deve ser feito com cautela ou evitado se possível.4
Parâmetros de Monitoramento
É importante obter níveis de IgE basal e testes de função pulmonar incluindo pico de fluxo e VEF1. Os níveis de IgE não devem ser usados durante o tratamento para monitorar a resposta do paciente, uma vez que omalizumabe e IgE formam complexos que aumentam os níveis séricos de IgE total, e os ensaios disponíveis relatam apenas os níveis totais.13 Durante o tratamento, é importante monitorar a freqüência com que um paciente é sintomático junto com os testes de função pulmonar. Os níveis de IgE não devem ser repetidos até pelo menos um ano após a descontinuação do omalizumabe, pois os níveis de IgE total permanecem elevados por um ano após a descontinuação da terapia.10
Dose e administração
A dose e frequência de omalizumabe são baseadas no peso corporal em quilogramas (kg) e no nível sérico de IgE total (UI/mL) obtido antes do início do tratamento. Se ocorrerem grandes flutuações de peso, a dose de omalizumabe deve ser ajustada em conformidade. Geralmente, a dose média está entre 150 a 375 mg a cada 2 ou 4 semanas. O omalizumabe é administrado por injecção subcutânea, sendo a dose máxima por local de injecção de 150 mg. Se for necessária uma dose superior a 150 mg, esta pode ser dividida e administrada em vários locais de injecção. Se for necessária uma dose superior a 450 mg, a dose pode ser dividida ao meio e administrada a cada 2 semanas, em vez de a cada 4 semanas. As recomendações de dosagem específicas estão delineadas na Tabela 6.10
Tabela 6. Doses de Omalizumab em miligramas administradas a cada 2 a 4 semanas
| Pré-tratamento Soro IgE (IU/mL) |
Peso corporal (kg) | |||
|---|---|---|---|---|
| 30-60 | >60-70 | >70-90 | >90-150 | |
| > 30-100 | 150 q4 semanas | 150 q4 semanas | 150 q4 semanas | 300 q4 semanas |
| >100-200 | 300 q4 semanas | 300 q4 semanas | 300 q4 semanas | 225 q2 semanas |
| >200-300 | 300 q4 semanas | 225 q2 semanas | 225 q2 semanas | 300 q2 semanas |
| >300-400 | 225 q2 semanas | 225 q2 semanas | 225 q2 semanas | 300 q2 semanas |
| >400-500 | 300 q2 semanas | 300 q2 semanas | 375 q2 semanas | Não usar |
| >500-600 | 300 q2 semanas | 375 q2 semanas | Não Usar | Não Usar |
| >600-700 | 375 q2 semanas | Não usar | Não usar | Não usar |
q=tudo
Adaptado de: Inserir pacote Omalizumab. 1 DNA Way, CA:Genentech Inc.; Junho 2003
Cost
O preço médio por atacado (AWP) para um frasco de 150 mg de omalizumab é $541. Para dosagem a cada 4 semanas, o preço variará aproximadamente de $541 a $1.000 (para 150 mg e 300 mg, respectivamente). Para um ano de tratamento com estas doses, o custo variará entre $10.000 e $16.000. Para a dosagem a cada 2 semanas, o preço variará de $800 a $1.400 (para 225 mg e 375 mg, respectivamente). O preço total para um mês de tratamento com dosagem a cada duas semanas é de $1,600 a $2,700. Por um ano de tratamento com estas doses, o custo variará de $20.000 a $32.000,14
Sumário
Omalizumab é um novo agente indicado para o tratamento da asma alérgica não controlada, moderada-peristente a severa-peristente. Os estudos disponíveis não avaliaram a eficácia do omalizumabe em pacientes que foram maximizados na terapia medicamentosa apropriada com base na gravidade da doença. Estudos precisam ser realizados em pacientes com asma grave e persistente que ainda são sintomáticos com corticosteroides inalatórios de alta dose, um ß2-agonista de ação prolongada, corticosteroides orais de longa duração e até mesmo tratamentos adicionais.
Nas populações estudadas, houve melhorias em termos de diminuição das exacerbações, melhoria da qualidade de vida e diminuição das doses de corticosteroides inalatórios e orais.6-9
Não se sabe actualmente onde o omalizumab se enquadra nas directrizes de tratamento da asma; no entanto, não é considerado um agente de primeira linha no tratamento da asma alérgica. Deve ser reservado como um agente de segunda ou terceira linha após a combinação de corticosteróides inalatórios e um agonista ß2 de acção prolongada. Omalizumab está atualmente sob revisão de fórmula.
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