Alguns autores compararam RIFLE versus AKIN em pacientes submetidos à cirurgia cardíaca8 ou internados na UTI.9 Em geral, a mortalidade é comparável com ambos os métodos e tende a aumentar com a gravidade da IRA – o que confirma que o dano renal agudo está correlacionado à mortalidade do paciente.

Patogênese

O estudo dos mecanismos envolvidos no desenvolvimento da IRA na sepse é limitado pelos poucos estudos histológicos em humanos, devido ao risco envolvido no processo e sua natureza freqüentemente irreversível, e pela impossibilidade de medir os valores do fluxo microcirculatório renal.

Fluxo sanguíneo renal na sepse

A posição clássica em pacientes sépticos é que o principal mecanismo subjacente à IRA é a isquemia ou hipoperfusão -sugredindo que a diminuição do fluxo sanguíneo renal (FRB) e a vasoconstrição renal são os eventos característicos da sepse. Além disso, as principais intervenções para o tratamento da IRA na sepse têm sido a reposição volêmica em pacientes já reanimados10 e o uso de vasodilatadores renais como dopamina e fenoldapam, embora haja poucas evidências de sua utilidade.11

O estudo da IRA na sepse humana é complexo, devido à dificuldade de mensurá-la de forma contínua. Estudos em animais sépticos têm produzido resultados contraditórios em relação à FBR. Alguns estudos indicam que durante as fases iniciais da sepse, ou após uma dose em bolus de endotoxina, a FBP diminui.14,15 Estes modelos de endotoxemia induzem um estado pró-inflamatório inicial que não é encontrado na sepse verdadeira, onde o aumento dos mediadores inflamatórios é gradual e não explosivo como nos modelos mencionados.16 Outros estudos mais recentes ressaltam que, em condições normais, a FBD é várias vezes maior do que a requerida pelas necessidades metabólicas renais reais – já que a FBD está destinada mais à filtração glomerular do que ao transporte renal de oxigênio. Esses estudos mostram que na sepse ressuscitada, ou seja, onde um débito cardíaco normal ou alto e vasodilatação sistêmica são caracteristicamente observados, a RBF é normal ou mesmo aumentada.17,18 Um estudo envolvendo um modelo suíno de sepse hiperdinâmica constatou que a RBF está geralmente aumentada, e particularmente aumentada em direção à medula renal.19 Outro estudo em 8 pacientes sépticos em que a FRBD foi estimada invasivamente via termodiluição mostrou que a FRBD se desenvolveu na ausência de alterações na FRBD.20 Uma revisão sistemática de 160 estudos experimentais de sepse e FRBD encontrou o principal fator determinante da normalidade da FRBD na sepse como sendo o débito cardíaco (DC). Um DC alto ou normal está associado à RBF preservada, enquanto um DC baixo – ou seja, sepse não ressuscitada ou sepse associada ao choque cardiogênico – está associado à RBF baixa.18

Assim, embora a hipoperfusão renal possa desempenhar um papel em estados de baixo fluxo como sepse não ressuscitada, estudos recentes mostram que uma vez estabelecido o estado hiperdinâmico característico da sepse, a hipoperfusão ou isquemia renal não são mecanismos relevantes.17

Histologia renal na sepse

As alterações histológicas renais observadas na sepse são poucas e inespecíficas.15 Uma revisão sistemática encontrou apenas 22% dos 184 pacientes para mostrar evidência de necrose tubular aguda (RTA) e concluiu que as evidências experimentais e clínicas humanas existentes não apóiam a idéia da RTA como manifestação ou mecanismo característico da IRA séptica.21 A histologia da IRA séptica é heterogênea, sendo os achados relevantes a infiltração de leucócitos (predominantemente células mononucleares), algum grau de vacuolização das células tubulares, perda da borda da escova e apoptose.22,23 Outras alterações descritas são disfunção das junções estreitas intercelulares, favorecendo o refluxo do fluido tubular através do epitélio,24 e disfunção da membrana basal – com o conseqüente descolamento das células para a luz tubular. Isto, por sua vez, está associado ao aparecimento de células tubulares ou cilindros no sedimento da urina. Estes cilindros celulares produzem micro-obstrução do fluxo urinário tubular (UF), com cessação do GF na unidade nefrónica afetada. A ausência de necrose em 70% dos pacientes é compatível com a evidência existente de que outros mecanismos diferentes da isquemia contribuem para o desenvolvimento da IRA durante a sepse.8,10

Apoptose, ou morte celular programada, que ao contrário da necrose não induz a inflamação local,25 tem sido descrita como um dos fenômenos fisiopatológicos presentes durante a IRA na sepse.21,22,26 A apoptose é observada em 2-3% das células tubulares durante a sepse, sendo mais frequente nas túbulas distais.22 O fator alfa da necrose tumoral (TNF-α) desempenha um papel importante na indução da apoptose tubular renal; entretanto, a relevância da apoptose como mecanismo da IRA in vivo continua sendo o tema de estudo.

Filtração glomerular na sepse

Desde que na maioria dos casos de sepse o débito cardíaco seja normal ou elevado, a FAR é vista como normal. Um estudo recente em ovinos sépticos mostrou que, na verdade, a FRBD é elevada em associação ao DC hiperdinâmico, embora a resistência vascular renal (RVR) esteja diminuída, com uma redução secundária na taxa de filtração glomerular e um aumento associado na concentração de creatinina plasmática.27 A queda na RVR pode ser explicada por um aumento na liberação de óxido nítrico (NO). A cascata pró-inflamatória induz a expressão da óxido nítrico sintetase induzível (iNOS) na medula renal,28 nas células mesangianas glomerulares e nas células endoteliais dos vasos sanguíneos renais28 – resultando em intensa e prolongada liberação de NO. Por outro lado, a acidose inerente ao choque séptico e a diminuição dos níveis de ATP nas células musculares lisas vasculares favorecem a hiperpolarização celular como resultado da liberação de potássio da célula através dos canais de potássio da membrana dependente de ATP – o que, por sua vez, contribui para a vasodilatação renal através da resistência às catecolaminas e à angiotensina II. Da mesma forma, a recuperação da função renal foi associada a uma recuperação da RVR associada a uma diminuição da RBF. Este estudo sugere que a perda da regulação da pressão de FGR participa como mecanismo de regulação da IRA na sepse, mesmo na presença de aumento da IRA.

Pressão de filtração glomerular depende do diâmetro das arteríolas aferentes e eferentes. A constrição da arteríola aferente e/ou vasodilatação da arteríola eferente pode dar origem a reduções na FG e na UF. A vasodilatação aferente participa como mecanismo de ARF na sepse, embora a arteríola eferente tenha um papel ainda maior (ARF hiperemica) – gerando uma queda na FG e na UF. Entretanto, a falta de medidas diretas da IRA na sepse humana limita a retirada de conclusões.

Hemodinâmica intra-renal durante a sepse

Apesar da IRA preservada na sepse ressuscitada, a distribuição intrarrenal do fluxo sanguíneo pode ser alterada, com predominância do fluxo cortical sobre o fluxo sanguíneo medular – uma situação conhecida como “redistribuição corticomedular”, e que é responsável pela hipóxia medular.29 Um estudo recente em animais estabeleceu medidas diferenciadas de fluxo sanguíneo crítico e medular utilizando a Doppler Doppler intrarenal durante a sepse. Ambos os fluxos permaneceram estáveis, e o uso de noradrenalina – um vasoconstritor adrenérgico – aumentou significativamente o fluxo em ambas as regiões. Isto sugere que os mecanismos compensatórios estão ativos durante a sepse hiperdinâmica.30 Provavelmente há modificações no fluxo sanguíneo intrarrenal durante a sepse, mas as evidências sugerem que os mecanismos compensatórios estão ativos, e que tais modificações não representam um mecanismo predominante.

Inflamação e estresse oxidativo

Outros mecanismos, além dos mecanismos hemodinâmicos, também participam da gênese da IRA na sepse. A resposta inflamatória inerente à sepse tem sido examinada como um mecanismo direto da IRA. Diferentes mediadores implicados na sepse, juntamente com a resposta neuroendócrina, participam da patogênese da IRA séptica.31,32 Os rins são particularmente sensíveis a danos induzidos por mediadores. Tanto as células mesangianas quanto as células tubulares são capazes de expressar citocinas pró-inflamatórias como a interleucina (IL)-1, IL-6 e TNF-α.33 Tanto a IL-1 quanto a TNF-α foram consideradas indutoras da IRA na sepse.34 Ratos com deficiência do receptor de TNF-α são resistentes ao desenvolvimento de ARF mediada por endotoxinas e apresentam menos apoptose tubular e menor infiltração de células mononucleares.35 No entanto, o uso de anticorpos anti-TNF-α durante a sepse não foi capaz de melhorar a sobrevivência ou prevenir o desenvolvimento de ARF.36

Os mecanismos propostos para explicar como IL-1 e TNF-α produzem ARF durante a sepse incluem a indução de aumento da liberação de citocinas, amplificando a cascata inflamatória; o favorecimento da expressão do fator tecidual, que promove trombose local37; a indução da apoptose de células tubulares38; e principalmente a elevação do estresse oxidativo regional através do aumento da produção de espécies reativas de oxigênio (ROS).

O stress oxidativo na sepse está relacionado a um aumento na produção de ROS, e à concomitante redução dos níveis de antioxidantes através do consumo ou da diminuição da ingestão.39-41 A cascata pró-inflamatória induz a expressão da iNOS na medula renal28, nas células mesangianas glomerulares e nas células endoteliais vasculares renais28 – com o conseqüente aumento dos níveis de NO durante a sepse. O NO tem efeitos benéficos e deletérios durante a sepse. Os níveis básicos de NO são necessários para manter a RBF e o fluxo intrarrenal durante a sepse, particularmente no nível arteriolar aferente28 e para favorecer a biogênese mitocondrial celular (re-síntese).42,43 Entretanto, o NO também é um radical livre e, quando produzido em excesso, é capaz de inibir a cadeia de fosforilação oxidativa e reduzir o consumo de oxigênio.44 Além disso, o NO pode interagir com outras ROS para formar espécies reativas mais tóxicas como o peroxinitrito,45-47 o que pode causar danos ao DNA, proteínas e membranas – resultando no aumento da permeabilidade mitocondrial.48,49 O aumento da permeabilidade mitocondrial está associado à diminuição do gradiente eletroquímico e da síntese de ATP, bem como à ativação das vias de apoptose.50 A intensidade do dano oxidativo está correlacionada à intensidade do dano mitocondrial e à sobrevivência.48,51 Vários estudos, incluindo um do nosso próprio grupo, mostraram que não há apenas um aumento das ROS durante a sepse, mas também uma diminuição dos níveis de antioxidantes, relacionados com a intensidade do processo séptico.52-55

Coagulação e microcirculação

Sepsis é caracterizada por um estado protrombótico e antifibrinolítico56 e a disfunção microcirculatória associada tem sido descrita como um mecanismo relevante no desenvolvimento da falência de múltiplos órgãos na sepse, com associação à mortalidade.57 A disfunção endotelial é induzida pela cascata inflamatória e é caracterizada por um aumento na expressão do fator tecidual – o qual, por sua vez, ativa a cascata de coagulação. A nível renal, depósitos de fibrina têm sido descritos nos capilares glomerulares durante a sepse, embora um estudo recente tenha mostrado que a trombose renal arterial/arteriolar não é freqüente na sepse e não está associada à presença de coagulação intravascular disseminada.22

Disfunção mitocondrial

Disfunção mitocondrial é descrita como a incapacidade da célula de manter suas funções metabólicas apesar do transporte adequado de oxigênio, devido à impossibilidade de utilizar o oxigênio disponível para a síntese de ATP.58 Em resumo, a mitocôndria deve acoplar o transporte de substratos ricos em energia à geração de um gradiente eletroquímico transmembrana que permita a síntese de ATP. Para que esse processo seja eficiente, deve haver função adequada dos complexos de fosforilação oxidativa (complexos I-IV mais ATP sintase),59,60 integridade estrutural da membrana mitocondrial (fundamentalmente a membrana interna),61,62 um suprimento de substrato suficiente,63,64 e um número suficiente de mitocôndrias.65,66 Poucos estudos avaliaram a função celular na IRA séptica. Com base na perfusão contínua de lipopolissacarídeo (LPS), um estudo não observou alterações na função mitocondrial renal,67 embora um estudo mais recente em suínos com sepse de origem intra-abdominal tenha relatado uma alteração na função mitocondrial renal, associada a um aumento nos níveis de marcadores de estresse oxidativo.68

Danos resistentes causados pela ventilação mecânica

O uso de pequenos volumes correntes (TV) (6ml/kg de peso ideal) em ventilação mecânica (VM) durante a síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) reduz a mortalidade entre estes pacientes.69 Um dos mecanismos propostos para explicar a mortalidade associada à SDRA e VM é a liberação de mediadores sistêmicos gerados a nível pulmonar em situações de TV alta. Um estudo interessante mostrou que animais ventilados com valores elevados de TV apresentam maior apoptose tubular e disfunção renal associada. De fato, no cultivo de células renais in vitro com plasma de animais submetidos a TV alta, as células também apresentaram maior taxa de apoptose.70

Biomarcadores na sepse e ARF

O uso de creatinina e UF para o diagnóstico e prognóstico da ARF durante a sepse (critérios RIFLE e AKIN) apresenta várias limitações. O aumento da creatinina plasmática é um fenômeno tardio e, para que tal elevação ocorra, ela deve estar associada a uma importante diminuição da capacidade de FG. A classificação RIFLE não define claramente o valor basal da função renal do paciente, ao contrário da classificação AKIN, que requer a obtenção de duas medidas de creatinina espaçadas 48h entre si. Por outro lado, a UF como critério diagnóstico da IRA é condicionada pela volemia do paciente e pelo uso de diuréticos. A maioria dos estudos incluídos nas análises RIFLE e AKIN são retrospectivos e não mediram a UF a cada 6 ou 12h; assim, apenas 12% deles fizeram uso de ambos os critérios (aumento da creatinina e UF) para o diagnóstico da IRA. Os estudos que utilizaram ambos os critérios relataram menor mortalidade do que aqueles que utilizaram apenas creatinina como critério diagnóstico – o que sugere que a diminuição da UF é mais benigna e/ou reversível do que o aumento da creatinina.

A necessidade de estabelecer marcadores que permitam um diagnóstico mais precoce e sensível da IRA do que a elevação da creatinina ou a diminuição da UF levou à busca de biomarcadores de origem renal que refletissem o dano celular em estágios iniciais da doença.

Neutrofilo gelatinase-associado à lipocalina (NGAL) é uma proteína 24kDa normalmente expressa em baixas concentrações em diferentes tecidos humanos (rins, pulmões, estômago e cólon), e é encontrada nos grânulos secundários dos neutrófilos. A NGAL é libertada quando estas células são activadas, particularmente em resposta a infecções bacterianas. A transcrição e liberação da NGAL é intensamente induzida na presença de danos epiteliais.

Na IRA, a NGAL é prontamente liberada dos túbulos renais proximais após danos isquêmicos71 ou tóxicos,72 e seus níveis podem ser medidos no plasma e na urina. Uma revisão recente73 envolvendo mais de 4000 pacientes em risco de IRA devido a sepse, cirurgia cardíaca, exposição a meios de contraste ou transplante, constatou que a NGAL está significativamente elevada nos indivíduos que desenvolvem IRA, e que esta elevação precede significativamente o diagnóstico clínico de IRA. Elevações nos níveis plasmáticos e urinários de LGN também têm sido descritas em pacientes sépticos.74 As concentrações plasmáticas e urinárias de LGN estão correlacionadas ao grau de disfunção renal estabelecido pelo RIFLE ou AKIN.75,76 Entretanto, um estudo recente sugere que a elevação da LGN da urina é um melhor preditor de LGN na sepse do que a elevação da LGN plasmática, que é menos específica – possivelmente devido à ativação dos neutrófilos circulantes.74

A interleucina-18 é uma citocina pró-inflamatória transcrita e liberada nos túbulos renais proximais, e que pode ser facilmente detectada na urina após dano isquêmico.77 Não parece aumentar sob condições de infecção, IRA pré-renal ou insuficiência renal crônica. Este marcador foi inicialmente descrito em pacientes de cirurgia cardíaca nos quais a IL-18 foi observada a subir precocemente antes do diagnóstico clínico de IRA, com uma área sob a curva (AUC-ROC) de 0,75,78 IL-18 também tem sido descrita como um bom preditor de IRA em pacientes críticos em geral, e em pacientes sépticos.79

KIM-1 (molécula-1 da lesão renal) é uma glicoproteína transmembrana que mostra um aumento acentuado da expressão por parte da célula dos túbulos renais proximais em resposta a estímulos isquêmicos ou tóxicos. Suas concentrações podem ser detectadas na urina e são vistas a aumentar em pacientes com IRA. Este marcador pode ser útil para prever a necessidade de diálise ou mortalidade intra-hospitalar em pacientes com IRA de diferentes origens e severidade.80

Tratamento

As limitações no estabelecimento de um modelo fisiopatológico de IRA têm atrasado o desenvolvimento de tratamentos medicamentosos bem sucedidos e, atualmente, grande parte do tratamento da IRA na sepse se concentra no suporte da função renal. O tratamento da IRA em pacientes sépticos é complicado, devido à instabilidade hemodinâmica existente e à disfunção multiorgânica associada. Como resultado, nos últimos anos muitas técnicas, tanto de terapia de substituição renal contínua como intermitente (TRE), foram desenvolvidas – embora a falta de evidência a favor de uma técnica em relação às demais tenha impedido em grande parte a sua aplicabilidade clínica.81-85

As diferentes técnicas desenvolvidas são fundamentalmente baseadas em dois princípios: difusão e convecção, ou uma combinação de ambos. Enquanto as técnicas de difusão (hemodiálise) são preferencialmente utilizadas como terapia de reposição não-inflamatória, e em pacientes hemodinamicamente estáveis, as técnicas de convecção (hemofiltração) permitem maior estabilidade hemodinâmica e a obtenção de equilíbrios hídricos negativos, com menor repercussão sistêmica.86-88 No entanto, hemodiálise mais extensa permite a reposição da função renal e a obtenção de equilíbrios negativos mesmo em pacientes instáveis. Por outro lado, as técnicas de hemofiltração não só permitem suporte renal, mas também a possibilidade de modular a resposta inflamatória através da remoção de compostos inflamatórios (citocinas) de maior peso molecular.89,90 A hemofiltração com doses ultrafiltradas mais elevadas, referida como hemofiltração de alto volume (taxa de ultrafiltração >35ml/kg/h), está principalmente associada à redução da necessidade de vasopressores,91-93 embora alguns estudos também a tenham relacionado a melhorias na microcirculação94 e na sobrevida.92

Contudo, embora alguns estudos sugiram benefícios do uso de hemofiltração contínua em pacientes hemodinamicamente instáveis além daqueles oferecidos pelas técnicas de hemodiálise intermitente,95 ainda não há evidência suficiente da superioridade da TRE contínua sobre a hemodiálise intermitente (DIC) em termos de mortalidade ou recuperação da função renal.96,97 O uso da diálise peritoneal está relacionado ao aumento da mortalidade e, portanto, não é recomendado na IRA associada à sepse.98

Conclusões

Insuficiência renal aguda associada à sepse é freqüente e implica no aumento da complexidade do manejo e da mortalidade. Uma série de mecanismos patogênicos ainda mal compreendidos estão envolvidos – fato que tem limitado as estratégias para lidar com a doença. Atualmente, as técnicas de suporte renal possibilitam a substituição eficiente da função renal e há evidências de que elas podem modular a resposta inflamatória.

Apoio financeiro

Fondecyt 11100247 (Tomas Regueira).

Conflitos de interesse

Os autores não têm conflitos de interesse a declarar.