Feliratkozás
Click Here to Manage Email Alerts
Click Here to Manage Email Alerts
Back to Healio
Back to Healio
Mivel több tucat légúti szinciális vírus elleni vakcina és monoklonális antitest van fejlesztés alatt, sok szakértő egyetért abban, hogy a következő évtized végre új eszközöket hozhat ennek a világszerte jelentős légúti kórokozónak a megelőzésére.
Az Infectious Diseases in Children négy szakértőt kérdezett meg – Pedro A. Piedra, MD, a Baylor College of Medicine virológia, mikrobiológia és gyermekgyógyászat professzora; Jennifer E. Schuster, MD, MSCI, a Children’s Mercy Kansas City gyermekfertőző betegségek specialistája és a University of Missouri-Kansas City School of Medicine gyermekgyógyászati adjunktusa; John V. Williams, MD, a pittsburghi UPMC Gyermekkórház gyermekfertőző betegségek osztályának vezetője; és Peter F. Wright, MD, a dartmouthi Geisel School of Medicine gyermekgyógyász professzora – kinek és miért lenne a legnagyobb hasznára az RSV elleni vakcina.
Az RSV elleni vakcina kifejlesztéséről többet megtudhat címlapsztorinkból.
Piedra: Az RSV az 5 évesnél fiatalabb gyermekeket érintő legfontosabb globális légúti kórokozó, és a kisgyermekeknél a tüdőgyulladás és hörghurut vezető oka. A halálesetek csaknem fele 6 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél fordul elő, és a legtöbb RSV-vel kapcsolatos kórházi kezelés az élet első 6 hónapjában történik, és a második és harmadik hónapban tetőzik, amikor az anyai antitestek lebomlanak.
Az 1956-os felfedezése óta az epidemiológiai vizsgálatok gyorsan azonosították az RSV-t, mint a kisgyermekek fontos légúti kórokozóját. Az 1960-as évek közepén végezték el az első nagyobb vakcinakísérleteket egy formalin-inaktivált, timfölddel kicsapott RSV-vakcinával, amely 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél az RSV-vel való későbbi fertőzést követően fokozott légúti megbetegedést eredményezett. Ez a fokozott légúti megbetegedés jelensége hosszú évekre elfojtotta a csecsemőknek szánt RSV-vakcinák kifejlesztésére irányuló lelkesedést.
Az ezt követő 60 év során az RSV epidemiológiájában, patogenezisében, immunológiájában, molekuláris virológiájában és szabályozási tudományában jelentős ismeretek gyarapodtak, amelyek új szintre vezették a vakcinológiát. Az intravénás immunglobulin vagy monoklonális antitest-készítmény formájában beadott nagy mennyiségű RSV-specifikus semlegesítő antitestek hatásosnak bizonyultak a csecsemők súlyos RSV-fertőzésének megelőzésében. Ezek a klinikai kísérletek olyan immunizálási stratégiák útitervét adták meg, amelyek a csecsemőket életük első 6 hónapjában célozták meg anyai immunizálással vagy nagy hatású monoklonális antitestek alkalmazásával.
Az RSV-F vakcinával végzett anyai immunizációs megközelítés jelenleg befejeződik egy 3. fázisú vizsgálat terhes anyákon, amely a csecsemőket legalább az élet első 90 napjában védi az RSV alsó légúti fertőzéssel (LRTI) járó hipoxémiával járó RSV fertőzéssel szemben. Az időközi hatékonysági elemzés eredményei 2019 elején várhatóak. Egy 2b fázisú vizsgálatban egy meghosszabbított felezési idejű, nagy hatású monoklonális antitestet vizsgálnak egészséges, 29 és 35 hetes terhességi kor közötti, első RSV-szezonjukba lépő koraszülött csecsemőkön az orvosilag kísért RSV LRTI megelőzésére.
Más, fiatal csecsemőket célzó vakcina-megközelítések korai stádiumban (1. fázis) vannak a klinikai fejlesztés során, élő RSV-vakcinákkal vagy későbbi stádiumban (2. fázis) a klinikai fejlesztés során rekombináns vektor-vakcina megközelítéssel.
Ezek ígéretes idők, mivel az RSV-vakcinák és a nagy hatású, meghosszabbított felezési idejű monoklonális antitestek a csecsemőkben előforduló RSV LRTI megelőzésére a klinikai fejlesztés késői stádiumában vannak. Nagy a lelkesedés, hogy ezek a beavatkozások egészséges csecsemőknél jól tolerálhatónak, biztonságosnak és rendkívül hatékonynak bizonyulnak a közepes és súlyos RSV-betegséggel szemben. Ezenkívül ezeket a termékeket, amennyiben a szabályozó hatóságok engedélyezik, megfizethetővé kell tenni, és egyenlő hozzáférést kell biztosítani a globális közösség számára az RSV-vel kapcsolatos csecsemőhalandóság és -morbiditás megelőzése érdekében.
Schuster: Az RSV az orvosilag kezelt akut légúti megbetegedések vezető oka mind a gyermekek, mind a 65 évnél idősebb felnőttek körében, és a vírus évente kering. Az elsődleges fertőzés jellemzően csecsemőknél és kisgyermekeknél fordul elő, de a reinfekció egész életen át előfordulhat, és a felnőttek is ki vannak téve az RSV-vel kapcsolatos morbiditás és mortalitás kockázatának. Az RSV az éves járványok, az egész életen át tartó újrafertőződés, valamint a gazdaszervezetek széles köre, köztük a kisgyermekek és az idősebb felnőttek körében tapasztalható magas morbiditás és mortalitás miatt jól alkalmazható vakcina kifejlesztésének célpontja. Jelenleg számos vakcina vizsgálati kísérletek alatt áll.
Az RSV megbetegedés legnagyobb hatása a kisgyermekeknél jelentkezik. Az 5 évesnél fiatalabb gyermekeknél az RSV évente több mint 2 millió ambuláns látogatást és több mint 57 000 kórházi kezelést okoz. A fertőzött járóbeteg- és kórházi kezelt gyermekek többsége 24 hónapnál fiatalabb, a kórházi kezelések aránya átlagosan 5,2/1000 gyermekre jut. Az RSV-fertőzéssel kórházba került gyermekek többsége (66%-79%) korábban egészséges volt, ami arra utal, hogy egy hatékony vakcina valószínűleg minden kisgyermek számára széles körű előnyökkel járna, a magas kockázatú, például koraszülött vagy kardiopulmonális alapbetegségben szenvedő csecsemőkön kívül. Az oltást azonban a csecsemőkor korai szakaszában kellene elkezdeni ahhoz, hogy optimális védelmet nyújtson a fiatal csecsemőknek.
Az anyai immunizáció a legfiatalabb csecsemők védelmére összpontosító alternatív stratégia. A 6 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél a legmagasabb a kórházi kezelések aránya (17/1000 gyermekre), és a kórházi kezelések aránya az életkor csökkenésével tovább nő. A legmagasabb kórházi kezelési arányok az 1 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél fordulnak elő – ez az a populáció, amely nem részesülne a csecsemőimmunizálásból, de az anyai immunizálásból igen. Az RSV-ellenanyag az anyai fertőzést követően hatékonyan átadódik az anyáról a csecsemőre transzplacentárisan, így az anyai RSV-immunizálásból származó passzív immunitás – az anyai pertussisimmunizáláshoz hasonlóan – védelmet nyújthat azon csecsemők számára, akik túl fiatalok ahhoz, hogy RSV elleni csecsemőoltássorozatot kapjanak. Ezenkívül az RSV a lázas akut alsó légúti fertőzés vezető oka a terhes nőknél. Ezért az anyai immunizáció előnyös stratégia lehet, mivel aktív és passzív immunitást biztosít az anya és a csecsemő számára.
Bár az RSV-t általában gyermekkori betegségnek tartják, a felnőtteknél magas a megbetegedési és halálozási arány: évente 177 000 kórházi kezelés és 14 000 haláleset fordul elő 65 éves vagy idősebb felnőtteknél. Idősebb és magas kockázatú felnőtteknél a kórházba került betegek betegségterhe az influenza A-val vetekszik; egy nagy kohorszban az RSV-fertőzött betegek 15%-a szorult intenzív ellátásra, és 8%-uk meghalt. Így az idősebb és magas kockázatú felnőttek továbbra is egy olyan csoport, amely számára előnyös lehet az RSV-vakcina.
Ez egy izgalmas időszak az RSV területén. Mivel számos új vakcina van fejlesztés alatt, egyre közelebb kerülünk ahhoz, hogy hatékony szerrel rendelkezzünk e betegség ellen. További epidemiológiai vizsgálatokra van azonban szükség ahhoz, hogy meghatározzuk e megelőző intézkedések optimális célcsoportjait.
Williams: Az RSV okozta legsúlyosabb betegség a nagyon fiatal csecsemőknél és a magas kockázatú gyermekeknél fordul elő, például azoknál, akik koraszülöttként születtek, asztmásak vagy szívbetegek, a 65 év feletti felnőtteknél, akiknek alapbetegségeik lehetnek, valamint az immunhiányos betegeknél.
Számos különböző betegcsoport szenved súlyos és halálos RSV-betegségben, de a kihívás része, hogy egy vakcinatípus az eltérő immunválaszok miatt nem tudja megvédeni ezeket a különböző csoportokat.
Az Egyesült Államokban az egyébként egészséges csecsemők RSV miatti kórházi kezelésének csúcséletkora 2-3 hónapos kor körül van. Ezek a csecsemők lennének a legfontosabb védendő csoport. A legjobb megközelítés valószínűleg az anyai védőoltás, ahogyan a tetanusz és a pertussis esetében is történik. Ezekben az esetekben nem a csecsemőket immunizáljuk, hanem az anyákat a terhesség alatt.
Az idősebb csecsemők és a kockázati tényezőkkel – többek között szív- és tüdőbetegséggel, veleszületett szívbetegséggel, asztmával és cisztás fibrózissal – rendelkező gyermekek később, az első életév során különböző vakcinákat kaphatnak. Ez a csoport 2 és 6 hónapos kor között kezdené meg az oltásokat.
A másik fő kockázati csoport, amely a vakcina célpontja lehet, azok az idősebb felnőttek, akiknek olyan alapvető egészségügyi problémáik vannak, mint a tüdőtágulás és a szívbetegség. Ez egy egyre növekvő csoport, mivel a baby boomerek nyugdíjba vonulnak, és egyre több idős felnőttünk lesz.
Bár ezeknek a különböző csoportoknak különböző vakcinákra lehet szükségük, erre már van precedens. Egy példa erre az idősebb felnőtteknek szánt övsömör elleni vakcina, amelyet már több éve forgalmaznak. Ez lényegében a gyermekkori bárányhimlő elleni vakcina erősebb változata.
Valószínű, hogy az idősebb felnőtteknek szánt vakcina más lenne, mint amit a gyermekek számára fejlesztettek ki, és nagyon is lehetséges, hogy két vagy három különböző vakcina lenne.
A legfiatalabb csecsemők védelméhez olyan vakcinára van szükség, amely a terhesség késői szakaszában is alkalmazható. A biztonság rendkívül fontos a terhesség miatt. Az élő vakcinákat általában nem használják terhes nőknél.
Az idősebb csecsemőknél vagy felnőtteknél azonban az élő vakcina hatékonyabb lehet, mint a nem élő vagy elölt vakcina.
Az idősebb felnőtteknek az övsömör elleni vakcinához hasonlóan a fiatalabb csecsemőknél és gyermekeknél hatásosabb, erősebb vakcinára lehet szükségük. Az idősebb felnőttek számára kifejlesztendő vakcina másik kihívása az, hogy ez a populáció egész életében fertőzött az RSV-vel, így kialakult némi immunitás, de nem feltétlenül elégséges ahhoz, hogy megvédje őket. Ez befolyásolhatja az erre a populációra szánt vakcina kifejlesztését.
Összefoglalva, az RSV-vakcina kulcsfontosságú célcsoportjai jelentősen eltérő immunválaszokkal és biztonsági aggályokkal rendelkeznek, ezért valószínű, hogy két vagy három különböző vakcinára és vakcinázási stratégiára lehet szükség.
Most több vállalat végez vakcinakísérleteket, több az 1. és 2. fázisban, és legalább egy a 3. fázisban van. Lehetséges, hogy egy engedélyezett vakcina 5 éven belül piacra kerülhet, de valószínű, hogy 10 éven belül elérhető lesz egy vakcina
Wright: Kiket kellene megcélozni? Ez a sikeres vakcina végső formulájától függ. Jelenleg nincs olyan vakcinánk, amelyről bebizonyosodott volna, hogy működik.
Az univerzális vakcinastratégiára vonatkozóan több forgatókönyvet is vizsgálnak. Az egyik az anyai immunizálás önmagában. Egy másik a csecsemőimmunizálás, egy harmadik pedig az anyai és csecsemőimmunizálás kombinációja.
Az egyik stratégia lehet az anyai immunizálás önmagában, hogy a születés után megpróbáljuk növelni a csecsemő ellenanyagszintjét, és megelőzni a súlyosabb betegségeket. A másik az lenne, hogy a csecsemőket közvetlenül, meglehetősen fiatal korban immunizáljuk, mivel az RSV miatti kórházi kezelések többsége az élet első 6 hónapjában történik, és sok közülük az élet első 3 hónapjában.
A harmadik az anyai és a csecsemő immunizálásának kombinálása lenne, amelyben az anyát a terhesség harmadik trimeszterében immunizálnák, hogy a születéskori ellenanyagszintje a placentán keresztül átkerüljön a csecsemőre. A csecsemő ellenanyagszintje az élet első 2 hónapjában magasabb lenne, ami a feltételezések szerint védelmet nyújtana a súlyosabb RSV-betegséggel szemben. A csecsemőknek ezután vakcinát adnának, hogy tovább erősítsék immunitásukat.
Az egyetemes vakcinázási stratégia azon alapulna, hogy melyik megközelítés a leghatékonyabb.
Egynél több vakcinának vagy stratégiának is helye lehet, de végül az egyik vakcinázási stratégia bizonyulna a leghatékonyabbnak. És ez lenne a választott vakcina-megközelítés.
Valószínűleg legalább 10 évbe telik, mire lesz egy olyan vakcina, amelyet engedélyeznek és rendszeresen használnak. Jelentősen hamarabb megtudjuk, hogy valamelyik vakcinamegközelítés valóban hatékony lesz-e. De az ezt követő lépések, beleértve a biztonságosságot és a gyártási kapacitást meghatározó nagyobb vizsgálatokat az Egyesült Államokban és talán világszerte, időbe telik.
Mivel az RSV megbetegedés szinte általános a kisgyermekek körében, és a gyermekek nagyjából 50%-a az élet első évében fertőződik, nagyon jelentős részüknél a betegség háromféleképpen jelentkezik. Gyermekorvosuk látogatását igénylik, a sürgősségi osztályra kerülnek, vagy kórházba kerülnek.
Ez egy olyan betegség, amely meglehetősen kiszámíthatóan nagyon szezonálisan, a téli hónapokban fordul elő az USA-ban. A világ más részein az RSV szezonja eltérő lehet. Vannak elismert kockázati tényezők, beleértve a koraszülöttséget és az alapjául szolgáló szív- és érrendszeri betegségeket, amelyek befolyásolják a súlyosabb megbetegedés kockázatát.
Bár az RSV nem gyakori halálozási ok az Egyesült Államokban, a betegség gyakorisága alapján jelentős gazdasági és egészségügyi terhet jelent.
- CDC. Légúti szinciális vírusfertőzés (RSV). Trendek és felügyelet. https://www.cdc.gov/rsv/research/us-surveillance.html. Hozzáférés augusztus. 2018. 27.
- Chu HY, et al. J Clin Virol. 2017;doi:10.1016/j.jcv.2017.08.017.
- ClinicalTrials.gov. Identifier: NCT02624947. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02624947. Hozzáférés: 2018. augusztus 29.
- Falsey AR, et al. N Engl J Med. 2005;doi:10.1056/NEJMoa043951.
- Hall CB, et al. Pediatrics. 2013;doi:10.1542/peds.2013-0303.
- Hall CB, et al. N Engl J Med. 2009;doi:10.1056/NEJMoa0804877.
- Hause AM, et al. J Infect Dis. 2018;doi:10.1093/infdis/jiy167.
ClinicalTrials.gov. Identifier: NCT02878330. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02878330. Hozzáférés: 2018. augusztus 29.
Disclosures: Piedra arról számol be, hogy támogatást kapott és tudományos tanácsadóként szolgált a Novavax számára; támogatást kapott a Janssentől; tagja a Pfizer adat- és biztonsági ellenőrző bizottságának; tudományos tanácsadóként szolgált az AstraZeneca és a Sanofi-Pasteur számára; és tanácsadóként szolgált a Merck számára. Schuster arról számol be, hogy várhatóan kutatási támogatást kap az RSV-vel kapcsolatos klinikai vizsgálatokhoz a Janssentől és a Merck-től. Williams arról számolt be, hogy tagja a Quidel Corporation tudományos tanácsadó testületének, valamint a GlaxoSmithKline független adatmegfigyelő bizottságának. Wright arról számolt be, hogy több, az RSV elleni vakcina kifejlesztésén dolgozó vállalat, köztük a GlaxoSmithKline és a Sanofi Pasteur tudományos bizottságában tanácsadóként tevékenykedik.
Feliratkozás
Click Here to Manage Email Alerts
Click Here to Manage Email Alerts
Back to Healio
Vissza a Healio oldalra