A szakirodalom áttekintése során 71 esetben találtak SSRI-kkel összefüggő extrapiramidális tüneteket (EPS) (Leo, 1996) (táblázat). Az akathisia volt a leggyakoribb, ezt követte a dystonia, a parkinsonizmus és a tardív diszkinézia-szerű állapotok. Ezen kívül 16 esetben találtak súlyosbodó parkinsonizmust olyan betegeknél, akiknél már korábban is fennállt Parkinson-kór.
Az esetleírások bármely áttekintése eleve korlátokba ütközik. Először is, néhány esetleírást korlátoznak a nem egyértelmű leírások, amelyek miatt a mozgászavarokat nehéz megkülönböztetni más pszichiátriai rendellenességektől vagy más lehetséges SSRI mellékhatásoktól. Ez leginkább az SSRI-használatnak tulajdonított akathisiáról szóló esetjelentésekben figyelhető meg. Időnként nehéz megkülönböztetni az akathisiát a szorongástól vagy az idegességtől (Amsterdam és mtsai., 1994; Maany és Dhopesh, 1990). A komorbid szorongás összetévesztése az SSRI-hez társuló akathisiával késleltetheti vagy akadályozhatja a beteg szorongásos zavarának megfelelő kezelését.
Második, csak az esetjelentések korlátozott számában volt az SSRI az egyedüli alkalmazott szer. Gyakran a társgyógyszerek is képesek voltak EPS-t előidézni. Mivel úgy tűnt, hogy a mozgászavarok csak az SSRI hozzáadása után jelentkeztek, lehetséges, hogy farmakokinetikai kölcsönhatások történtek — ami az SSRI, az egyidejűleg adott gyógyszer vagy mindkettő fokozott biológiai hozzáférhetőségéhez vezetett –, és így a diszkinézia kialakulásához vezetett (Leo, 1996). Például paroxetinnel (Paxil) való együttes alkalmazásakor a szérum perfenazin (Trilafon) szintje szignifikánsan megemelkedett, és az akathisia és a parkinsonizmus megnövekedett arányával járt együtt (Ozdemir és mtsi., 1997). Ezenkívül olyan gyógyszerek, amelyek normális esetben nem okoznak EPS-t, SSRI-vel kombinálva hajlamosíthatják a betegeket a diszkinéziára (Leo és mtsi., 1995).
Harmadszor, több beszámolóban nyilvánvaló volt a már meglévő neurológiai betegség jelenléte. Olyan állapotok, mint a fejsérülés (Coulter és Pillans, 1995) vagy a Parkinson-kór (Jimenez-Jimenez és mtsai., 1994; Steur, 1993) okozhatják a mozgászavarok kialakulását vagy megjelenését. Az sem világos, hogy a szakirodalomban közölt betegek közül hánynak volt nem diagnosztizált vagy figyelmen kívül hagyott neurológiai állapota, amely véletlenül az SSRI-expozíció idején manifesztálódott.
Negyedszer, az SSRI-rechallenge-ről szóló jelentések ritkák (Coulter és Pillans, 1995; Reccoppa és mtsi., 1990). A zavaró változók jelenléte ellenére az SSRI-nek való ismételt expozíció erősebb oksági kapcsolatot állapítana meg az SSRI-kezelés és a mozgászavarok kialakulása között. Ezek a tényezők korlátozzák annak lehetőségét, hogy határozott következtetéseket vonjunk le az SSRI-kezelés és a mozgászavarok megjelenése és/vagy súlyosbodása közötti oksági kapcsolatra vonatkozóan.
Patofiziológia
A mozgászavarok egyszerű sematikus modellje az ábrán látható. Normális esetben az akaratlagos mozgások akkor jönnek létre, amikor a kortikospinális pályák impulzusokat generálnak a gerincvelő elülső szarvsejtjeihez, amelyeket a bazális ganglionok kimenete modulál. A bazális ganglionokból származó gamma-aminovajsav (GABA) gátló hatású, finomítja a kortikospinális traktus aktivációját. A GABA kiáramlásának hiánya, pl. a Huntington-kór, herky-jerky és extraneus mozgásokkal jellemezhető.
A bazális ganglionokból történő GABA kiáramlást viszont két neurotranszmitterrendszer, a substantia nigrából eredő dopamin (DA) és az acetilkolin (ACh) egyensúlya szabályozza. Ez utóbbiak ellentétes hatást gyakorolnak a bazális ganglionok aktivitására és ezáltal a bazális ganglionokból történő kiáramlásra. Az ACh és a DA közötti egyensúly zavara megváltoztatja a bazális ganglionokból történő nettó kiáramlást, ami mozgászavarokat okoz (ábra). Így az idiopátiás parkinsonizmus a substantia nigra sejtvesztéséből ered, ami csökkenti a bazális ganglionok gátló DA-bemenetének mennyiségét. Az ACh, immár viszonylag kevesebb szembenállással, stimulálja a bazális ganglionokat, növelve a kortikospinális pályák gátló kimenetét, létrehozva a parkinson-kórra jellemző bradikinéziát, merevséget, maszkszerű arckifejezést, csoszogó járást és egyéb tüneteket.
A (ábra) tehát a hagyományos nagyhatású antipszichotikumok dyskinesiát kiváltó hatását is ábrázolja. Ezek a szerek, mint például a haloperidol (Haldol), DA-receptorokat kötnek a bazális ganglionokban, ezáltal megakadályozzák a substantia nigrából származó DA-hoz való hozzáférést. A nettó hatás, hasonlóan a Parkinson-kórhoz, az ACh-tartalmú neuronokból érkező, ellenállás nélküli gerjesztő bemenet. Következésképpen a kezelés egy olyan antikolinerg szer, mint a benztropin (Cogentin) hozzáadásából áll, amely helyreállítja az egyensúlyt a DA és az ACh között, és visszaállítja a normál gátló kiáramlást a bazális ganglionokból.
A szerotonin (5-HT) tartalmú raphe magok diffúz összeköttetéseket nyújtanak a DA-ban gazdag substantia nigra felé (Dray, 1981). Neurofiziológiai és elektromos stimulációs vizsgálatok kimutatták, hogy a raphe magok által felszabaduló 5-HT gátolja a striatális neuronokat, és ezt a hatást 5-HT antagonisták visszafordítják (Davies és Tongroach, 1978). Így valószínűsíthető, hogy a neuronális 5-HT visszavétel gátlói az 5-HT elérhetőségének növelésével várhatóan a DA-blokkoló szerekhez hasonló hatást váltanak ki (ábra). Valójában nagy dózisú fluoxetin (Prozac) gátolja a DA-szintézist az előagyban, a hippokampuszban és a bazális ganglionok egyes részeiben, különösen a caudate-putamenben (Baldessarini és Marsh, 1990). Ezért várható, hogy az SSRI-használat következtében mozgászavarok léphetnek fel.
Az akathisia kialakulásának hátterében álló fiziológiai folyamatok a mezolimbikus rendszereket innerváló szerotonerg és DA pályák kölcsönhatásában játszhatnak szerepet. Bár itt nem ábrázoljuk, feltételezhető, hogy ezeknek a DA-útvonalaknak a gátló bemenete okozza az akathisia-ra jellemző nyílt és rejtett nyugtalanságot. Noradrenerg mechanizmusok is szerepet játszhatnak.
Az SSRI-indukált mozgászavarok hátterében álló mechanizmusok valószínűleg összetettebbek, mint amit a fentiekben feltételeztünk. Néhány esetjelentés a parkinsonizmus és a dystonia javulására utal SSRI-k adásával (Durif és mtsai., 1995; Keppel Hesselink, 1993; Meerwaldt, 1986). Lehetséges, hogy az 5-HT-t tartalmazó innervációknak a GABA és ACh innervációkkal való egyéb összekapcsolódása is hozzájárulhat a mozgászavarok kialakulásához (Fibiger és Lloyd, 1984; Schreiber és Pick, 1995). Ezeket az összekapcsolódásokat azonban még nem sikerült tisztázni.
Az, hogy az SSRI-k egyes betegeknél miért váltanak ki EPS-t és más mozgászavarokat, míg másoknál potenciálisan javítják a parkinsonizmust és a dystoniát, továbbra is tisztázatlan. Továbbá, ha az SSRI-indukált mozgászavarok hátterében álló mechanizmusok olyan egyszerűek lennének, mint az itt bemutatottak, akkor az lenne a várakozás, hogy az SSRI-indukált mozgászavarok gyakoriak lennének. Valójában az ilyen mozgászavarok aránya továbbra is meglehetősen alacsony.
Ki van veszélyeztetve?
Meglehet, hogy egyes betegek érzékenyebbek az SSRI-indukált mozgászavarokra, mint mások. A magasabb kockázati kategóriába tartoznak a) az idősek; b) a nagy mennyiségű SSRI-nak kitett betegek (a nagy dózisok vagy a gyógyszerkölcsönhatások miatt megváltozott metabolizmus miatt); c) az egyidejű neuroleptikum-expozícióban szenvedő betegek; és d) a károsodott nigro-striatális működésű betegek. Az idősebb betegek hajlamosak lehetnek a neuronvesztésre, ami sebezhetővé teszi őket a nigro-striatális pályák fokozott 5-HT-bemenetének hatásaival szemben. Ezenkívül a csökkent májműködés miatt a beadott SSRI-oknak való fokozott expozíció miatt is sérülékenyek lehetnek. Nyilvánvaló, hogy a neuroleptikum-expozíció növeli a mozgászavarok kockázatát, és ez az expozíció növelheti az egyidejűleg SSRI-ket kapó betegek sebezhetőségét.
A nem befolyásáról csak találgatni lehet. Bár az SSRI-kezeléssel összefüggő diszkinéziát kialakító női betegeket bemutató beszámolók száma meghaladja a férfiakat bemutató beszámolókét (táblázat), nem feltételezhető, hogy a nők sérülékenyebbek. Egyrészt a megfigyelt nemi különbségek csupán egy másik tendenciát tükrözhetnek, vagyis azt, hogy a depresszió előfordulási gyakorisága nagyobb a nők körében, és több nő, mint férfi fordul depresszió miatt kezelésre (Weissman és Klerman, 1977). Valójában lehetséges, hogy a férfiak a nőknél fogékonyabbak az SSRI-használattal összefüggő diszkinéziára. Egy új-zélandi gyógyszeres megfigyelési program SSRI-kezelt betegei között a nők (n=3 539) meghaladták a férfiakét (n=1 917) (Coulter és Pillans, 1995). Mindazonáltal a férfiak körében a mozgászavarok kialakulásának aránya (n=8, 0,42%) meghaladta a nők (n=7, 0,2%) arányát.
Míg az SSRI-indukált mozgászavarok eseteinek többsége fluoxetinhez kapcsolódott, az első áttekintésem idején a fluoxetin meghaladta a többi SSRI forgalmát, és hosszabb ideje volt forgalomban, mint a többiek. Következésképpen a fluoxetinnel kapcsolatos beszámolók száma lehet, hogy egyszerűen e tendenciák artefaktuma volt.
Másrészt az SSRI-k DA-visszavétel-gátlásra gyakorolt hatásai között is vannak különbségek. Például a szertralin (Zoloft) közvetlen fokozó hatást mutat a DA-visszavétel gátlására (Koe és mtsai., 1983); a dopaminerg rendszerek gátló szerotonerg bemenetét enyhítené az ilyen közvetlen fokozás. A paroxetin és a fluoxetin in vitro kisebb potenciával rendelkezik a DA-visszavétel gátlásában, mint a szertralin (Richelson, 1994). A paroxetin in vitro antikolinerg tulajdonságokkal is rendelkezik, ami hozzájárulhat az EPS valószínűségének csökkentéséhez néhány más SSRI-hez képest.
Kezelési lehetőségek, következtetés
A legmegfontoltabb kezelési intézkedések az SSRI dózisának csökkentése vagy abbahagyása, alternatív antidepresszánsra való áttérés és/vagy az SSRI adását követően a gyógyszerinterakciókhoz és a mozgászavarok potencírozásához esetleg vezető, együttesen alkalmazott gyógyszerek csökkentése lehet. Az SSRI-használattal összefüggő diszkinézia enyhítésére alkalmazott egyéb beavatkozásokat a táblázat foglalja össze.
Mivel a fent említett SSRI-okkal kapcsolatos betegexpozíciót jelenleg több mint 85 millióra becsülik, az SSRI-használattal összefüggő mozgászavarok ritkák. Bizonyos betegek érzékenyebbek lehetnek a diszkinézia kialakulására SSRI-kezelést követően, pl. az idősek vagy a neurológiai inzultusban szenvedők. A klinikusoknak különös figyelmet kell fordítaniuk azokra az SSRI-kkel kezelt betegekre, akiknek többféle gyógyszeres kezelésre van szükségük az egyidejűleg fennálló egészségügyi állapotok vagy a szövődményes pszichiátriai tünetek miatt. Mivel előfordulhatnak olyan farmakokinetikai kölcsönhatások, amelyek a betegeket hajlamossá teszik a diszkinéziára, a betegeket gyakran meg kell vizsgálni a kialakuló mozgászavar jelei miatt.
Amsterdam JD, Hornig-Rohan M, Maislin G (1994), Efficacy of alprazolam in reducing fluoxetine-induced jitteriness in patients with major depression. J Clin Psychiatry 55(9):394-400.
Baldessarini RJ, Marsh E (1990), Fluoxetin és a mellékhatások. Arch Gen Psychiatry 47(2):191-192 .
Coulter DM, Pillans PI (1995), Fluoxetine and extrapyramidal side effects. Am J Psychiatry 152(1):122-125 .
Davies J, Tongroach P (1978), Neurofarmakológiai vizsgálatok a nigro-striatális és raphe-striatális rendszeren patkányban. Eur J Pharmacol 51(2):91-100.
Dray A (1981), Serotonin in the basal ganglia: Funkciók és kölcsönhatások más idegpályákkal. J Physiol (Paris) 77:393-403.
Durif F, Vidailhet M, Bonnet AM et al. (1995), Levodopa-indukált dyskinesias are improved by fluoxetine. Neurology 45(10):1855-1858.
Fibiger HC, Lloyd KG (1984), Neurobiological substrates of tardive dyskinesia: the GABA hypothesis. Trends Neurosci 7:462-464.
Jimenez-Jimenez FJ, Tejeiro J, Martinez-Junquera G et al. (1994), Parkinsonism exacerbated by paroxetine. Neurology 44(12):2406.
Keppel Hesselink JM (1993), Serotonin, depresszió és Parkinson-kór. Neurology 43(8):1624-1625 .
Koe BK, Weissman A, Welch WM, Browne RG (1983), Sertraline, 1S,4S-N-methyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamine, a szerotoninra szelektív új felvételi gátló. J Pharmacol Exp Ther 226(3):686-700.
Leo RJ (1996), Movement disorders associated with the serotonin selective reuptake inhibitors. J Clin Psychiatry 57(10):449-454 .
Leo RJ, Lichter DG, Hershey LA (1995), Parkinsonism associated with fluoxetine and cimetidine: a case report. J Geriatr Psychiatry Neurol 8(4):231-233.
Maany I, Dhopesh V (1990), Akathisia and fluoxetine. J Clin Psychiatry 51(5):210-212 .
Meerwaldt JD (1986), A hipokinetikus merev szindróma kezelése fluvoxamin-maleáttal. Lancet 1(8487):977-978 .
Ozdemir V, Naranjo CA, Herrmann N et al. (1997), Paroxetine potentiates the central nervous system side effects of perphenazine: contribution of cytochrome P4502D6 inhibition in vivo. Clin Pharmacol Ther 62(3):334-347.
Reccoppa L, Welch WA, Ware MR (1990), Acute dystonia and fluoxetine. J Clin Psychiatry 51(11):487 .
Richelson E (1994), Az antidepresszánsok farmakológiája a szinapszisban: fókuszban az újabb vegyületek. J Clin Psychiatry 55(suppl A):34-39 .