In 2010, efter att vissa stammar av Neisseria gonorrhoeae, den bakterie som orsakar gonorré, började visa resistens mot en av de sista återstående klasserna av antibiotika, började Centers for Disease Control and Prevention att rekommendera ”dubbelterapi”, vilket innebär att läkarna numera förskriver två läkemedel samtidigt för att bekämpa gonorré. För närvarande är dessa två läkemedel ceftriaxon, en medlem av antibiotikaklassen cefalosporin, och azitromycin.

Med ökande rädsla för att gonorré skulle kunna bryta igenom dessa sista försvarsmekanismer har forskare som kristallografen Christopher Davies, Ph.D., bidragit med sitt arbete,

”Vi tittar på molekylär nivå på de händelser som har fått alla att bli oroliga ute på klinikerna”, säger Davies, professor vid institutionen för biokemi & molekylärbiologi och föreståndare för MUSC Center for Structural Biology.

Davies team har just publicerat en artikel som visar hur cefalosporiner binder och inaktiverar ett gonokockprotein som kallas penicillinbindande protein 2 (PBP2). Under ledning av doktoranden Avinash Singh visade forskarna att proteinet genomgår viktiga strukturella förändringar, inklusive vridning och rullning av en slinga för att binda antibiotikan, vilket förbättrar reaktionen med cefalosporiner. Utan dessa förändringar skulle proteinet reagera mycket långsammare med antibiotikan.

Davies förklarade att alla antibiotika fungerar genom att rikta in sig på viktiga funktioner i en viss insekt. Cefalosporiner fungerar genom att angripa bakteriens cellvägg.

Normalt rör sig PBP2 längs bakteriecellens cytoplasmimembran och sträcker sig ut i utrymmet mellan cytoplasmimembranet och det yttre membranet och letar efter peptider att binda till. Proteinet förenar peptiderna med varandra för att skapa ett nät – precis som en lökpåse i mataffären, sade Davies. Men antibiotika hoppar in och binder till proteinet innan det kan komma åt en peptid.

”Proteinet går runt i membranskiktet som vanligt, men dess aktiva plats är blockerad av antibiotikan, så alla dessa potentiella interaktioner med peptidsubstratet är fruktlösa”, säger Davies.

Med proteinet ur funktion och utan att kunna bygga upp nätet börjar hålen att uppstå i cellväggen. Cytoplasma börjar läcka ut och cellen spricker och dör, säger Davies.

Men de resistenta stammarna, som har identifierats i Japan, Frankrike, Spanien och senast i Kanada, undviker cefalosporinernas dödliga verkan genom att hindra antibiotikan från att binda sig till proteinmålet. Hur de lyckas med detta är en viktig fråga för Davies forskning.

Det finns ett 60-tal mutationer i PBP2-proteinet i de resistenta stammarna av gonorré. Davies team har identifierat sex mutationer som ligger till grund för resistensen och undersöker hur mutationerna förändrar hur proteinet reagerar på antibiotika.

När forskarna väl förstår hur mutationerna hindrar antibiotikan från att göra sitt arbete, kan nya läkemedel utvecklas, säger Davies. Att veta vilka mutationer som är viktiga kan också göra det möjligt att utveckla ett diagnostiskt test som talar om för läkare om en viss patient har en resistent stam och därmed vilka läkemedel som ska förskrivas.

Davies sade att det verkar som om mutationerna begränsar proteinets flexibilitet, vilket förhindrar de strukturella förändringar som behövs för att binda antibiotikan. Detta utlöser ett nytt mysterium. Om dessa rörelser är avgörande för dess uppgift att binda till peptider och bygga upp det nät som håller cellväggen intakt, hur kan mutationerna blockera antibiotikan men ändå tillåta den normala reaktionen? ”Detta är den mest fascinerande aspekten av vår forskning”, säger Davies.

”Det är en viktig funktion, så mutationerna kan inte förändra proteinet för mycket. Det måste kunna diskriminera. Att diskriminera mot ett antibiotikum och samtidigt behålla den normala bindningen och reaktionen med sitt substrat är en känslig balansakt som de måste förhandla om”, sade han.

Denna balansakt kan vara anledningen till att antibiotikaresistent gonorré inte har spridit sig så snabbt som förväntat.

”Det finns en fitnesskostnad. De fungerar inte lika bra som sina mottagliga motsvarigheter, och det är förmodligen av den anledningen som de inte sprids så snabbt som folk befarade att de skulle göra”, sade Davies.

Och även om den resistenta typen av gonorré inte sprids så snabbt som folkhälsovårdare befarade, har antalet fall av mottaglig gonorré ökat, liksom andra sexuellt överförbara sjukdomar.

Gonorrédiagnoserna ökade med 67 procent mellan 2013 och 2017, enligt CDC.

”Vi förväntar oss att gonorré så småningom kommer att slita ut vårt sista mycket effektiva antibiotikum, och ytterligare behandlingsalternativ behövs snarast”, säger Gail Bolan, läkare, chef för CDC:s Division of STD Prevention, när de släppte dessa siffror.

South Carolina har det fjärde högsta antalet gonorréer, enligt en analys av CDC:s siffror av Health Testing Centers, en laboratorietesttjänst.

MUSC:s specialist på infektionssjukdomar Eric Meissner, M.D., Ph.D., sade att det inte är helt klart varför antalet könssjukdomar ökar.

”Vi vet att det finns beprövade åtgärder som individer kan använda, inklusive regelbunden användning av kondomer, som märkbart minskar oddsen för att förvärva en sexuellt överförbar sjukdom. Så ökningen av antalet könssjukdomar tyder på att det finns ett behov av fler folkhälsoinsatser och utbildning”, säger han.

Och även om gonorré inte är dödlig kan den orsaka livslånga problem om den inte behandlas, bland annat infertilitet och känslighet för andra sexuellt överförbara sjukdomar, som hiv.

”En viktig sak för människor att veta är att man kan ha gonorré utan att ha några symtom, så man kan inte förlita sig enbart på frånvaron av symtom för att vara säker på att du eller din sexpartner inte har gonorré”, säger Meissner. ”Sexuellt aktiva personer som löper risk att utsättas för gonorré bör testa sig regelbundet.”

Under tiden fortsätter Davies och hans team sitt arbete i laboratoriet. Nästa steg är att förstå hur proteinet fortfarande kan utföra sin normala viktiga funktion samtidigt som det undviker antibiotika. Gruppen har några idéer som den kommer att testa, sade han.

Meissner sade att antibiotikaresistens är oroväckande för läkare på kliniken.

”Även om den specifika stam som dr Davies studerar är sällsynt, är det viktigt att notera att uppkomsten av resistens i gonorré är ett verkligt bekymmer”, sade Meissner.