Kort om endokrinologins historia

Begreppet neurosekretion klarlades för första gången av Ernst Scharrer och hans kollegor på 1930-talet på grundval av morfologiska studier av hypothalamus hos fiskar och däggdjur. Den engelska 1600-talsanatomen William Harvey, som ifrågasatte vissa av Galens slutsatser, beskrev hjärtat som en fyrkammarpump som förflyttar blod genom artärer och vener, inte luft.

År 1849 transplanterade Berthold testiklar från normala tuppar till kapuner och tuppliknande fjädrar återkom. Addison insåg 1855 sambandet mellan lågt blodtryck, muskelsvaghet, viktnedgång, brunfärgning av huden och patologi i överkörteln. År 1871 relaterade Hilton-Fagge det kretinoida tillståndet till en medfödd otillräcklig sköldkörtelfunktion i tidig barndom. Åtta år senare relaterade Gull torr hud, glest hår, svullnad i ansiktet och på händerna samt en svullen tunga till myxödem, den patologiska bristen på sköldkörtelfunktion hos vuxna (struma). År 1902 extraherade och identifierade Balysis och Startling det första hormonet sekretin (som utsöndras av celler i tarmslemhinnan), och 1927 isolerade och renade McGee ämnen som var androgena i små mängder (mikrogramnivåer). Han använde en bioassay för att testa sin substans. Han applicerade det på näbben hos sparvar och näbben blev mörkare.

Introduktion

Det endokrina systemet består av endokrina körtlar som producerar och utsöndrar hormoner i blodet för att nå och verka på målceller i specifika organ. Dessa hormoner reglerar kroppens tillväxt och är involverade i kommunikation mellan celler, kontrollerar metabolisk aktivitet, sömn- och vakenhomeostas och förändrad reglering eller dysreglering av adaptiva reaktioner i olika fysiologiska och patofysiologiska tillstånd. Hormonerna släpps ut i blodomloppet och kan påverka ett eller flera organ i hela kroppen.

Begreppet endokrin funktion utvidgades således till parakrina, autokrina, juxtakrina och intrakrina funktioner, medan det klassiska endokrina systemet omfattade de traditionella endokrina axlarna. De viktigaste körtlarna i det endokrina systemet är hypotalamus, hypofysen, sköldkörteln, bisköldkörtlarna, överkörtlarna, tallkottkörteln och fortplantningsorganen (äggstockar och testiklar). Bukspottkörteln är också en del av detta system; den har en roll i hormonproduktionen samt i matsmältningen. Vårt liv existerar genom att upprätthålla en komplex dynamisk homeostas eller jämvikt, som ständigt förändras av inneboende eller yttre faktorer eller stressfaktorer. Stress definieras således som en hotad homeostas som upprättas genom fysiologiska och beteendemässiga adaptiva reaktioner hos organismen.

Det endokrina systemet regleras genom återkoppling på ungefär samma sätt som en termostat reglerar temperaturen i ett rum. För de hormoner som regleras av hypofysen skickas en signal från hypotalamus till hypofysen i form av ett ”frisättande hormon” som stimulerar hypofysen att utsöndra ett ”stimulerande hormon” i cirkulationen. Det stimulerande hormonet signalerar sedan till målkörteln att den ska utsöndra sitt hormon. När nivån av detta hormon stiger i cirkulationen stänger hypotalamus och hypofysen av utsöndringen av det frisättande hormonet och det stimulerande hormonet, vilket i sin tur bromsar utsöndringen i målkörteln. Detta system resulterar i stabila blodkoncentrationer av de hormoner som regleras av hypofysen.

Immunsystemet är det tredje integrerande systemet som upprätthåller homeostas. Endokrina och neurala faktorer påverkar immunsvaret, och cytokiner – sekret från lymfocyter, monocyter och kärlelement – modulerar i sin tur både endokrina och neurala funktioner. Immunförsvaret är ett kommunikationsnätverk som känner igen främmande antigener, t.ex. bakterietoxiner och svampar, och som utsöndrar signalcytokiner som reglerar hjärnans, de endokrina och immunocyternas funktion. Praktiskt taget alla endokrina förändringar som är involverade i anpassningen av stress, reglering av reproduktion och homeostas är integrerade med specifika beteenden.

Hypofysen ligger i skallbasen i en del av sphenoidbenet och består av en främre lob (adenohypofysen) och en bakre lob (neurohypofysen). Storleken på körteln, av vilken den främre loben består av två tredjedelar, varierar avsevärt. Den mäter 13x9x6 mm och väger cirka 100 mg. Den kan fördubblas i storlek under graviditet.

Overst är hypofysen täckt av diaphragma sellae, eller sellar diaphragma. Diaphragma sellae har en 5 mm bred central öppning som penetreras av hypofysens stjälk. Embryologiskt sett har hypofysen sitt ursprung på två olika ställen. Rathke’s pouch, ett divertikel i den primitiva munhålan (ektoderm), ger upphov till adenohypofysen. Neurohypofysen har sitt ursprung i den neurala ektodermen i förhjärnans botten. Hypofysens funktion regleras av 3 interagerande element – hypotalamiska neurosekretioner, så kallade releasing factors, återkopplingseffekter av cirkulerande hormoner samt autokrina och parakrina sekretioner från hypofysen själv.

Neohypofysen innefattar neuralröret, neuralstjälken och den specialiserade vävnaden vid hypotalamusbasen som neurohypofysens neuroner passerar igenom. Det ytliga plexus ger upphov till hårnålsliknande kapillärslingor som penetrerar den mediala eminensen. Hypotalamusbasen innehåller nervterminaler för neuroner som utsöndrar de hypofysiotrofa faktorerna och specialiserade blodkärl som transporterar dessa sekret till den främre hypofysen. Hypotalamusbasen bildar en hög som kallas tuber cinereum. Blodet från kapillärplexus återvänder till portvenen som går in i hypofysens kärlpool. De viktigaste nervbanorna i neurohypofysen utgår från relativt storcelliga parade kärnor – den supraoptiska kärnan är belägen ovanför synnerven och den paraventrikulära kärnan är belägen på vardera sidan av tredje ventrikeln.

Den paraventrikulära kärnan utsöndrar AVP (arginin vasopressin), även kallat antidiuretiskt hormon (ADH), som reglerar njurarnas vattenbehållning, och den utsöndrar oxytocin, som verkar på livmodern och bröstet. Oxytocin bildas i celler i hypotalamus, transporteras till neuralloben genom axoplasmatiskt flöde och frisätts i blodet som hormon för att reglera organfunktionen på avlägsna platser. Neurotransmittorer frigörs i den synaptiska klyftan och stimulerar (eller hämmar) postsynaptiska neuroner. Vasopressininnehållande fibrer är vilt fördelade inom neuraxeln och neuralröret. Några av de större nervfibrerna slutar till eminensen medianus, som delvis kontrolleras av främre loben.

Histologi hos hypofysen

Förre hypofysens celler klassificerades ursprungligen som acidofila celler, basofila celler och kromoforceller. Forskare som använde immunocytokemiska och elektronmikroskopiska tekniker klassificerade cellerna efter deras sekreterarprodukter enligt följande:

• Laktotrofa celler – Acidofila, prolaktinutsöndrande celler (10-15 % av främre hypofysen)

• Thyrotrofa celler – Basofila, celler som utsöndrar sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) (< 10 % av främre hypofysen)

• Corticotrofa celler – Basofila, ACTH-sekretoriska celler (15-20 % av den främre hypofysen)

• Gonadotrofa celler – Basofila, LH, FSH-sekretoriska celler (10-15 % av den främre hypofysen)

• Somatotrofa celler – Acidofila, GH-sekretoriska celler (ca 50 % av den främre hypofysen)

Tabell 1. Främre hypofysens celler och hormoner (Öppna tabellen i ett nytt fönster)

Hormoner från bakre hypofysen

• Vasopressin (ADH) – Njure, baroreceptorer (plasmaosmolalitet, vattenretention, törst)

• Oxytocin – Bröst, livmoder

• Båda syntetiseras i specialiserade neuroner i hypotalamus (neurohypofysiska neuroner)

Avvikelse i bakre hypotalamus

• Diabetes insipidus (ADH), SIADH

Avvikelser i främre hypofysen

Tabell 2. Syndrom orsakade av brist eller överskott av främre hypofyshormon (Öppna tabellen i ett nytt fönster)

Hypofys-binjureaxeln: Kortikotropinfrisättande hormon (CRH)

Kortikotropinfrisättande hormon är en peptid med 41 aminosyror och den viktigaste hypotalamiska regulatorn av hypofys-binjureaxeln. CRH och CRH-receptorer har hittats på många extrahypotalamiska platser i hjärnan, inklusive det limbiska systemet och det sympatiska systemet i hjärnstammen och ryggmärgen. CRH finns också i lungor, lever och mag-tarmkanalen. CRH verkar genom att binda till specifika receptorer. Human CRH skiljer sig från den ovala sekvensen med 7 aminosyror. CRH från människa och råtta är identiskt.

Normalvärdet för utsöndring av kortisol ligger inom intervallet 22-69 mikrogram per 24 timmar. Det centrala neurokemiska kretsloppet är ansvarigt för aktivering av stresssystemet. Det finns ömsesidiga neurala förbindelser mellan icke-adrenerga neuroner och CRH i det centrala stresssystemet.

CRH och katekolaminerga neuroner får också stimulerande innervation från de serotonerga och kolinerga systemen. CRH som frigörs i det hypofysiska portalsystemet är en viktig regulator av det främre hypofysära kortikotrofa-adrenokortikotropa hormonet (ACTH). Det autonoma nervsystemet reagerar snabbt på stressorer och neurotransmittorerna acetylkolin och noradrenalin, som påverkar både den sympatiska och den parasympatiska indelningen av det autonoma nervsystemet. CRH har också visat sig delvis förmedla de pyogena effekterna av de inflammatoriska cytokinerna – IL-1, tumörnekrotisk faktor och IL-6.

Funktionerna hos ACTH/CRH/cortisol är följande:

• Proteinkatabolism (kollagennedbrytning striae)

• Glykogensyntes och glukoneoges i levern (kontra insulin, diabetes)

• Fettomfördelning (komplicerad, insulin inblandat)

• Hämning av inflammation och immunsvar

• Sensibilisering av arterioler (BP)

• Permissiv effekt på vattenutsöndring

• Elektrolytmetabolism (kalcium: osteoporos)

• Minskad neuronal aktivitet, förändringar i CNS-funktionen, eufori

Cortisolmetabolism

• Cushingsyndrom: Överskott av kortisol

• Addisons sjukdom: Brist på kortisol

• Osteoporos: Långsiktiga komplikationer

• Diabetes mellitus, högt blodtryck och fetma: Långsiktiga komplikationer

Sköldkörtelaxeln: Thyrotropinfrisättande hormon (TRH)

TRH är en tripeptid. Även om TRH-tripeptiden är det enda etablerade hormonet som kodas inom dess stora prohormon, kan andra sekvenser ha biologisk funktion. TRH mRNA och TRH-prohormon finns i flera typer av neuroner som inte uttrycker TRH. Hos normala individer är TRH-aktivering av HPA-axeln förknippad med minskat sköldkörtelstimulerande hormon (TSH).

Hämning av TSH-sekretion kan också delta i de centrala komponenterna i sköldkörtelaxelns undertryckande vid stress. Under stress kan hämning av TSH-sekretion och förstärkning av somatostatinproduktion ske, delvis genom direkt effekt på inflammationscytokiner på hypotalamus, hypofysen eller båda.

Sköldkörteln är det största av de endokrina organen och väger cirka 15-20 g. Två kärlpar utgör den huvudsakliga arteriella blodtillförseln. Nämligen den övre sköldkörtelartären, som utgår från den yttre halspulsådern, och den nedre sköldkörtelartären, som utgår från arteria subclavia via den thyrocervikala stammen. Det uppskattade blodflödet varierar mellan 4-6 ml/min/g. Sköldkörteln är innerverad av både det adrenerga och kolinerga nervsystemet via cervikala ganglier och vagusnerven.

När det gäller vasomotorisk innervation, avslutas ett nätverk av adrenerga fibrer nära follikelns basalmembran. Körteln består av tätt packade säckar, kallade acini eller folliklar, som är investerade i ett rikt kapillärnätverk. Sköldkörtelcellerna uttrycker TSH från hypofysens thyrotroper. Regleringen av TSH-sekretionen genom sköldkörtelhormoner är TSH-receptorn, en medlem av den G-proteinkopplade receptorfamiljen. Den metaboliska transporten av sköldkörtelhormon i perifera vävnader bestämmer deras biologiska styrka och reglerar deras biologiska effekter. En mängd olika jodtyroniner och deras metaboliter finns i plasma. T4 har den högsta koncentrationen och är den enda som uppstår enbart genom direkt sekretion från sköldkörteln. T3 frisätts också från sköldkörteln, men det mesta av plasma-T3 härrör från perifera vävnader genom enzymatiskt avlägsnande av ett enda jod från T4.

Avvikelser i sköldkörteln

• Hypertyreoidism: för hög nivå av T4 (Graves sjukdom)

• Hypotyreoidism: (Hashimoto-thyreoidit)

Växthormon (GH) och insulinliknande tillväxtfaktor (IGF)

Växtaxeln

Växten är gemensam för alla flercelliga organismer och sker genom cellförnyelse och cellförstoring tillsammans med icke-homogena processer för differentiering av celler och cellorgan. Human GH produceras som ett enkelkedjigt, 191 aminosyror, 22kd-protein. Det är inte glykerat men innehåller två intramolekylära disulfidbindningar. Normalt produceras cirka 97 % av GH av hypofysen. GH-sekretionerna återspeglar till stor del de två hypotalamiska reglerande peptiderna. GH-frisättande hormon (GHRH) och somatostatin. GHRH är artspecifikt. Somatostatin verkar påverka tidpunkten och amplituden för den pulserande GH-sekretionen snarare än att reglera syntesen. Regleringen av den ömsesidiga sekretionen av GHRH och somatostatin är inte helt klarlagd.

Flera neurotransmittorer och neuropeptider är inblandade, bland annat serotonin, histamin, noradrenalin, dopamin, acetylkolin, gastrin, gamma-butyrsyra, sköldkörtelfrisättande hormon, vasoaktiv intestinal peptid, gastrin, neurotensin, substans P, kalcitonin, neuropeptid Y, vasopressin och kortikotropinfrisättande hormon. På senare tid har uppmärksamheten riktats mot galanin, en peptid med 29 aminosyror som finns i hypotalamus och som kan stimulera både direkt GH-frisättning och GH-sekretorisk respons på GHRH. Syntesen och utsöndringen av GH regleras också av peptiderna för den insulinlika tillväxtfaktorn (IGF). Tillväxtaxeln hämmas också på många nivåer vid stress. Långvarig aktivering av HPA-axeln leder till att tillväxthormonet undertrycks. GH-sekretionen stimuleras markant under långsam vågsömn.

Abnormalitet med över- eller underskott av tillväxthormon?

• Idiopatisk kortväxthet: Underskott

• Dvärgväxt: Deficit

• Progeria: Brist

• Giantism: Överskott

• Achondroplasi: Autosomal dominant, genmutation, orsakad av en defekt på fibroblast 3 (FGRF3), kromosom 4 (4p 16).3)

Gonadal axel

Hypofysens gonadotrof (påverkar främst utsöndringen av luteiniserande hormon (LH), och könskörtlarna och gör målvävnader för könssteroider resistenta mot dessa hormoner. I närvaro av en normalt fungerande hypotalamus stöds LH, FSH-sekretionen från hypotalamus hos båda könen av konstant dosering av androgener och östrogener. Negativa återkopplingseffekter förmedlas både på hjärnans och hypofysens nivå.

Om den hypotalamiska kontrollen inaktiveras sjunker den basala gonadotropinsekretionen och det hypersekretoriska svaret på kastrering avtrubbas eller avskaffas. LHRH-neuronerna innehåller inga östrogenreceptorer. De steroidreglerande inflödena från gonaderna är neurala influenser på sekretionen av LHRH som härrör från flera delar av hjärnan. En inneboende pulsgenerator finns i den bågformiga kärnan. LHRH-neuronerna får också viktiga hämmande neurala signaler som medierar stressinducerad gonadotropinutsöndring.

Män

I unga vuxna män uppvisar 24-timmarsprofiler av cirkulerande luteiniserande hormon (LH) episodiska pulser, som verkar vara tidsmässigt relaterade till REM-non REM-cykeln under sömnperioden. Cirkulationsvariationer av cirkulerande FSH- och LH-nivåer är antingen låga eller odetekterbara. Däremot finns en markant dygnsrytm i cirkulerande testosteron och överlagras av episodiska pulser. Den maximala nivån av testosteron tidigt på morgonen och låg nivå på kvällen och beror sannolikt på suprarenal androgensekretion. Nattliga LH- och testosteronnivåer är också avtrubbade hos patienter med obstruktiv sömnapné. Åldrandet är förknippat med en progressiv minskning av testosteronnivåerna efter 30 års ålder medan nivåerna av könshormonbindande globulin ökar. Nedgången i testosteronsekretionen tycks främst bero på partiell testikelsvikt.

Kvinnor

Puberteten börjar inte förrän den pulserande LHRH-sekretionen från hypotalamus börjar. Storleken på pulserna ökar successivt under hela puberteten i takt med att östrogennivåerna ökar. Därmed styr den tidpunkten för puberteten. Under menstruationscykeln sker komplicerade förändringar i gonadotropinsekretionen. Resultatet tyder på att återkopplingseffekterna av gonadala steroider och peptider huvudsakligen sker på hypofysenivå. Hos pubertala flickor är sömnperioden förknippad med en ökning av LH- och FSH-pulsamplituden. Hos vuxna kvinnor är däremot sömnen alltid förknippad med en hämning av LH-sekretionen. Högsta varaktigheten av icke-REM-sömn (främst stadium II) hittades i den sena follikelfasen och i den tidiga lutealfasen än under follikelfasen. Den gonadotropa funktionen hos kvinnor i klimakteriet minskar och östrogen- och progesteronnivåerna sjunker.

I klimakteriet sjunker produktionen av ovariala steroider dramatiskt och hos postmenopausala kvinnor är östradiol-, progesteron- och androgennivåerna mycket låga. Centrala opioidergiska neuroner undertrycker toniskt LHRH-sekretionen utom under ägglossningsvågen då de hämmas.

Nya data kan förväntas om effekten av hormonstörande ämnen på steroidhormonbindning till selektiva plasmatransportproteiner, nämligen transcortin och könshormonbindande globulin. Endokrinstörande ämnen påverkar steroidbiosyntesen och -metabolismen, antingen som hämmare av relevanta enzymer eller på deras uttrycksnivå.

Under follikelfasen hos vuxna kvinnor och män sker en LHRH-puls ungefär var 90-120:e minut under hela dagen. Förändringar i frekvensen och amplituden av de LHRH-sekretoriska episoderna modulerar mönstret för LH- och FSH-sekretion. Cirkulerande inhibin och gonadala steroider påverkar utsöndringen av gonadotropiner genom att verka på både hypotalamus och hypofysen.

Avvikelser med gonader

• Förtida pubertet

• Polystisk ovarie: Medfödd eller läkemedelsrelaterad

• Medfödd binjurehyperplasi

• Små genitalier: Turners syndrom (XO-kvinna), Klinefelters syndrom (XXY-man), androgen-överkänsligt syndrom (AIS; 46 XY), 5-alfa-reduktasbristsyndrom och imperforat hymen

Pankreas

Glukoshomeostas beror i första hand på balansen mellan leverens glukosproduktion och glukosförbrukningen i både insulinberoende vävnader (t.ex. muskel- och fettvävnad) och icke-insulinberoende vävnader (t.ex. hjärnan).

Pankreas är en körtel med både exokrina och endokrina funktioner. Den är fäst vid den andra och tredje delen av tolvfingertarmen till höger. Bukspottkörtelns delar är huvudet, halsen och svanskroppen. Bukspottkörteln försörjs av arteria splenica, arteria gastroduodena och arteria mesenterica superior och rinner ut i veneria & mesenterica superior & inferior. De viktigaste komponenterna i bukspottkörtelns exokrina funktion är acinarceller och kanalsystem. Pankreas duktalsystem är det nätverk av kanaler som transporterar det exokrina sekretet in i duodenum. De endokrina funktionerna i bukspottkörteln utgör endast 2 % av bukspottkörtelns massa.

Innervation av bukspottkörteln genom sympatiska fibrer kommer från de splankniska nerverna, parasympatiska fibrer från vagusnerven, och båda ger upphov till intrapankreatiska periacinarplexus. Funktionerna hos sympatiska fibrer är en övervägande hämmande effekt medan parasympatiska fibrer stimulerar både exokrin och endokrin sekretion. Den endokrina bukspottkörteln består av fyra celltyper: 1) alfaceller (A) utsöndrar glukagon, 2) betaceller (B) utsöndrar insulin, 3) deltaceller utsöndrar somatostatin och 4) F-celler utsöndrar pankreatiska polypeptider.

Om en patient har insulinbrist och en för hög nivå av glukagon, vad händer då?

Han eller hon kommer att få hyperglykemiska störningar. Diabetes mellitus (DM) är en heterogen grupp av hyperglykemiska störningar. Om insulinbristen är mycket allvarlig orsakar pankreasens betacellavvikelser ketoacidos, hyperosmolärt koma och andra manifestationer av katabolism. Om insulinnivån är mycket hög sekundärt till följd av insulininjektioner, insulinom eller fasta uppstår hypoglykemi och patienten kan få kramper om glukosnivån är för låg. Diabetes mellitus är den främsta orsaken till blindhet i USA. De allvarliga långtidskomplikationerna till följd av DM är DM-retinopati, DM-neuropati, DM-neuropati och hög risk för stroke, grå starr, hjärtinfarkt, fetma och amputationer.

Prolaktin-tillväxthormon-familjelaktotrope

Prolaktin är ett hypofyshormon som är involverat i stimulering av mjölkproduktion, fortplantning, tillväxtutveckling samt vatten- och saltreglering. Normal hypofys i laktotrope celler är små, polyedriska och sparsamt granulerade med fina multipla cytoplasmaprocesser och ett välutvecklat RER- och Golgikomplex. Humant prolaktin består av 199 aminosyror och har 3 intramolekylära disulfidbindningar. Endast 16 % av prolaktins aminosyror är homologa med GH:s aminosyror. Prolaktinproducerande celler utgör cirka 20 % av hypofysen. Prolaktin cirkulerar i blodet huvudsakligen i monomer form, även om det finns glykosylerade former av prolaktin. Prolaktin syntetiseras av den fetala främre hypofysen från och med femte graviditetsveckan. Serumprolaktinnivåerna hos fostret är låga fram till ungefär 26 veckor och stiger till nivåer på upp till 150 mikrogram/L när barnet föds.

Prolaktin är ett främre hypofyshormon och utsöndras på ett episodiskt sätt. Sekretionen förstärks av prolaktinfrisättande faktorer och hämmas av dopamin. Dopamin verkar genom att stimulera laktotrope D2-receptorn för att hämma adenylatcyklas och följaktligen hämma prolaktinsyntesen och prolaktinfrisättningen. Prolaktin verkar på prolaktinreceptorer i flera vävnader, bland annat bröst, äggstockar, testiklar, lever och prostata. Den huvudsakliga platsen för prolaktin är bröstkörteln, och den är viktig för utvecklingen av mjölksyntesen. Under graviditet och amning är den fysiologiska hyperprolaktineminemin och den patologiska hyperprolaktineminemin förknippade med undertryckande av hypotalamus-hypofys-gonadalaxeln. Under sömn är minskad dopaminerga hämning sannolikt inblandad och prolaktinnivån ökar.

Avvikelser vid över- eller underskott av prolaktinnivå?

Hyperprolaktinemi är en frekvent endokrin sjukdom med välkända skadliga effekter på reproduktionssystemet och benmetabolismen. Ett prolaktinom är den vanligaste orsaken till hyperprolaktinemi (60 % av fallen). Det orsakar infertilitet och gynekomasti. Andra orsaker är icke-fungerande hypofysadenom och dopaminerga antagonister (t.ex. fenotiaziner, haloperidol, klozapin, metoklopramid, domperidon, metyldopa, cimetidin); primär hypotyreos (tyrotrofinfrisättande hormon stimulerar utsöndringen av prolaktin), eller så kan det vara idiopatiskt. Prolaktin verkar direkt på hypotalamus för att minska amplituden och frekvensen av pulserna av gonadotropinfrisättande hormon.

Bortsett från prolaktinom har flera läkemedel och sjukdomar som levercirros, njursvikt och hypotyreos visat sig kunna orsaka hyperprolaktinemi. I en nyligen genomförd studie av Ress et al. är hyperprolaktinemi inte vanligt förekommande hos patienter med levercirros, utan är oftast förknippad med intag av läkemedel eller förekomst av komorbiditeter som är kända för att potentiellt orsaka hyperprolaktinemi. Författarna föreslog därför att i motsats till tidigare studier är levercirros inte en vanlig orsak till hyperprolaktinemi och att i avsaknad av komorbiditeter eller läkemedel som är kända för att potentiellt öka prolaktinnivåerna behöver markerad hyperprolaktinemi utredas ytterligare hos patienter med levercirros.

Hormoner involverade i aptitreglering

Leptin

Leptin är ett anorexigent hormon som huvudsakligen utsöndras från vita adipocyter och serumnivåerna av leptin korrelerar med fettvävnadsmassan. Det är en produkt av ”ob”-genen och är en 167 aminosyrapeptid. Leptin verkar på mättnadscentrumet i hypotalamus genom specifika receptorer (ob-R) för att begränsa födointaget och öka energiförbrukningen.

Leptin spelar en avgörande roll för upprätthållandet av kroppsvikt och glukoshomeostas genom centrala och perifera vägar, inklusive reglering av insulinutsöndring från pankreasceller. Hos unga friska personer uppvisar cirkulerande leptinnivåer dygnsrytm med de högsta nivåerna under mitten av sömnen och de lägsta nivåerna under dagen. Hos överviktiga personer är de cirkulerande leptinnivåerna förhöjda, men den relativa amplituden av deras dygnsvariation är minskad. Hos patienter med anorexia nervosa är dygnsvariationen av leptin upphävd och leptinnivåerna är låga.

Den långvariga totala sömnbristen resulterar i en minskad amplitud av 24-timmars leptinrytmen. Leptin har involverats i att orsaka perifer insulinresistens genom att dämpa insulinverkan, och kanske insulinsignalering, i olika insulinresponsiva celltyper.

Ghrelin

Ghrelin är ett organiskt hormon, som utsöndras primärt av magsäcken och tolvfingertarmen. Ghrelin stimulerar också ACTH-, prolaktin- och tillväxthormonsekretion De aktuella uppgifterna har rapporterats om ghrelins eventuella effekter på sömnen. Ghrelinnivån stiger före varje bestämd måltid och sjunker en timme efter att man ätit, och den stiger också under den första delen av natten, vilket tyder på dygnsrytm. Ghrelinnivåerna ökar efter en dietinducerad viktnedgång och ghrelinnivåerna minskar hos unga överviktiga personer jämfört med magra kontrollpersoner.

Däremot kunde ingen skillnad påvisas hos medelålders försökspersoner mellan magra och feta försökspersoner. Således tycks den normala regleringen av ghrelinnivåerna genom energibalanstillståndet vara störd med åldrandet. Partiell sömnbrist ledde till ökade nivåer av ghrelin och minskade leptinnivåer. Sömnbegränsning är förknippad med ökad hunger, vilket var positivt korrelerat med en ökning av förhållandet mellan ghrelin och leptin. Sömnbrist och åldrande verkar alltså framkalla endokrina förändringar i energibalansen när det gäller ghrelin- och leptinnivåerna. Stamcellstransplantationens roll och dess begränsningar undersöks för olika hormoner.

Tabell 3. Avvikelser (Öppna tabellen i ett nytt fönster)