Antifosfolipidantikroppssyndrom (APS), även känt som Hughes syndrom, är en förvärvad autoimmun trombosjukdom som kännetecknas av venösa och/eller arteriella tromboser eller obstetriska komplikationer.

Och även om den exakta patofysiologin inte är känd, antas antifosfolipidantikropparna aktivera endotelceller, monocyter och trombocyter vilket resulterar i ökad syntes av vävnadsfaktor och tromboxan A2 som orsakar trombos i kärlbädden. Komplementaktivering erkänns alltmer som en viktig roll i denna sjukdom.

För att uppfylla kriterierna för APS måste en patient ha både kliniska och laboratoriemässiga tecken på sjukdom. Sapporo-kriterierna, som utvecklats för att hjälpa kliniker och forskare att ställa denna diagnos, uppdaterades nyligen enligt följande:

• Vaskulär trombos:

  En eller flera kliniska episoder av arteriell, venös eller småkärlstrombos i någon vävnad eller organ. Trombos ska stödjas av objektiva och definitiva röntgen- eller histopatologiska fynd.

• Graviditetsmorbiditet (något av följande):

  En eller flera oförklarliga dödsfall hos ett morfologiskt normalt foster vid eller efter den 10:e graviditetsveckan.

  En eller flera för tidiga födslar av ett morfologiskt normalt nyfött barn före den 34:e graviditetsveckan på grund av eklampsi, allvarlig preeklampsi eller erkända kännetecken på placentainsufficiens.

  Tre eller fler oförklarliga, på varandra följande, spontana aborter före den 10:e graviditetsveckan, med uteslutande av maternella anatomiska eller hormonella avvikelser och föräldrarnas kromosomala avvikelser.

• Lupus antikoagulantium som förekommer i plasma vid två eller flera tillfällen med minst 12 veckors mellanrum. När det är möjligt bör testningen göras utan antikoagulation på grund av möjligheten till både falskt positiva och falskt negativa resultat.

• Anticardiolipin-antikroppar (immunglobulin G (IgG) och/eller immunglobulin M (IgM)-isotyp) i serum eller plasma, närvarande i medelhöga eller höga titrar (mer än 40 IgG- eller IgM-fosfolipidenheter eller 99:e centilen) vid två eller flera tillfällen med minst 12 veckors mellanrum, uppmätt med hjälp av ett standardiserat enzymkopplat immunosorbentprov (ELISA).

• Anti-β2 glykoprotein I-antikroppar (IgG och/eller IgM-isotyp) som förekommer i medelhög eller hög titer (mer än 40 IgG- eller IgM-fosfolipidenheter, eller mer än 99:e centilen) i serum eller plasma, som förekommer vid två eller flera tillfällen med minst 12 veckors mellanrum, uppmätt med en standardiserad ELISA.

• Sjukdomsaktivitet tenderar att korrelera med antikroppstiter och IgG-isotypen är generellt sett vanligare förknippad med kliniska händelser än IgM.

Symptom kan förekomma i alla organsystem. En ”typisk” patient med APS är en ung kvinna i barnafödande år med oprovocerad första eller återkommande venös tromboembolism (VTE). Venös trombos är den vanligaste presentationen av sjukdomen, inklusive djup ventrombos (DVT) och lungemboli (PE), men mesenteriavener, njurvener, retinalvener, levervener, binjurevener eller cerebrala venetrombos förekommer också.

Patienter med APS kan få arteriell trombos inklusive stroke eller transitorisk ischemisk attack (TIA), digital gangrän, retinalartärtrombos och hjärtinfarkt. Obstetriska komplikationer beskrivs i detalj i avsnittet ovan.

Andra vanliga fynd vid APS är livedo reticularis, trombocytopeni, hemolytisk anemi och hjärtklaffsjukdom (Libman Sacks valvulopati). Mindre vanliga manifestationer är nefropati, osteonekros, kramper, vaskulär demens, pulmonell hypertension, kardiomyopati och binjureblödning.

Trombos under antikoagulation förekommer oftare hos patienter med APS än hos patienter utan sjukdomen. Därför bör den misstänkas hos alla patienter med arteriell eller venös trombos trots terapeutisk antikoagulation. Hos vissa patienter kan detta bero på att det internationella normaliserade förhållandet (INR) överskattar effekten av warfarinbehandling till följd av att antikroppar stör analysresultaten (se avsnitt D/E).

Catastrophic APS (CAPS) är en livshotande form av denna sjukdom med en distinkt klinisk presentation som innefattar trombos i små kärl som kan leda till eller uppvisa multiorgansvikt. Till skillnad från APS har endast cirka 20 % av CAPS-patienterna stor venös eller arteriell trombos. Mindre än 1 % av APS-patienterna utvecklar CAPS, men mortaliteten är hög för dem som gör det; mortaliteten närmade sig tidigare 50 %, men har förbättrats till 30 % med mer aggressiv behandling.

CAPS definieras som tromboser i tre eller fler organ som utvecklas på mindre än en vecka, mikrotrombos i minst ett organ och persisterande aPL-positivitet. Om tre av fyra av dessa är närvarande kan patienten klassificeras som trolig CAPS. Det är vanligt med njur-, lung-, hjärt-, hjärn-, hjärn- och dermatologiskt engagemang. Utlösande faktorer är bland annat infektion, avbrytande av antikoagulation och kirurgiska ingrepp.

APS drabbar främst unga kvinnor i barnafödande ålder. Den stora majoriteten av patienterna presenterar sig före 50 års ålder. De med APS över 50 år tenderar att vara män och presenteras med arteriell trombos (cerebrovaskulär olycka eller kranskärlssjukdom). Medan 30 procent av patienterna med lupus kommer att utveckla syndromet, har 50 procent av patienterna med APS en primär sjukdom som inte är förknippad med systemisk lupus erythematosus (SLE).

Följande mönster bör väcka misstanke om APS:

• Patienter som är yngre än 50 år och som presenterar sig med VTE eller stroke.

• Recidiverande trombos trots antikoagulation.

• Historia av arteriell och venös trombos.

• Trombos på ovanliga ställen.

• Trombos hos patienter med SLE.

• Trombos hos patienter med Raynauds sjukdom eller livedo reticularis.

• Fetalförlust efter 10 veckor eller flera på varandra följande tidiga missfall.

• Thrombos i flera organ och tecken på multiorgansvikt (katastrofal APS) särskilt hos patienter med APS i anamnesen som nyligen har avbrutit antikoagulationen, genomgått kirurgi eller har samtidig infektion.

APS är ett proteinsyndrom eftersom det kan drabba vilken kärlbädd som helst och är ofta förknippat med hematologiska och dermatologiska abnormiteter. Det är bra att tänka på differentialdiagnosen i samband med presentationen:

• Thrombos och trombocytopeni – överväg disseminerad intravaskulär koagulation (DIC), heparininducerad trombocytopeni (HIT) eller trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP). Samtidig infektion eller sepsis med koagulopati hjälper till att skilja från DIC; nyligen exponerad för heparin och lämplig tidpunkt för trombocytopeni kan gynna HIT.

• Arteriella och venösa tromboser – överväg malignitet, myeloproliferativa sjukdomar, sicklecellsjukdom, hyperhomocysteinemi, vaskulit och venös trombos med paradoxal embolism.

• Trombos och aftösa sår – Behçets syndrom eller inflammatorisk tarmsjukdom.

• Recidiverande trombos trots antikoagulation – cancer; HIT eller antitrombinbrist (om nyligen/nuvarande heparin); protein C- eller S-brist (om nyligen warfarin återinletts utan överbryggning); malignitet eller Trousseaus syndrom; och bristande läkemedelsföljsamhet.

• Trombos på ovanligt ställe – myeloproliferativa sjukdomar, inflammatorisk tarmsjukdom, nefrotiskt syndrom (njurvenetrombos), paroxysmal nattlig hemoglobinuri (PNH) och malignitet.

Diagnostiska ledtrådar vid fysisk undersökning inkluderar livedo reticularis, Raynauds, fynd som är förenliga med SLE (malärt utslag, aftösa sår, artrit, ljuskänslighet, alopeci), bensår, åderbråck eller tecken på venös stasis, tecken på DVT/PE, högljudd pulmonal 2 (P2), regurgiterande blåsljud, digital gangrän, buksmärta eller ascites (mesenterisk eller heparinvenetrombos).

Närvaron av venös eller arteriell trombos bör bekräftas radiografiskt. Hos patienter med oförklarliga konsekutiva återkommande tidiga missfall bör ansträngningar göras för att utesluta maternella anatomiska eller hormonella abnormiteter och kromosomala orsaker hos fadern och modern. Om biopsi utförs ska trombos föreligga utan väsentlig inflammation i kärlväggen.

För att uppfylla kriterierna för APS ska det finnas laboratoriebevis för sjukdomen vid minst två analyser med minst 12 veckors mellanrum. ELISA för antikardiolipinantikroppar IgG och IgM och beta 2-glykoprotein IgG och IgM bör skickas samt minst en analys för lupus antikoagulant (LA). Även om den partiella tromboplastintiden (PTT) kan vara förlängd hos patienter med lupus antikoagulant bör den inte användas som ett screeningtest för LA. Över 30 % av APS-patienterna har en normal PTT.

Försiktighet måste iakttas vid tolkning av resultaten av dessa tester. Vid akut trombos, antikoagulation eller akut infektion kan testerna vara otillförlitliga. Antikoagulation har rapporterats orsaka både falskt positiva och falskt negativa resultat för LA. Det finns vissa antydningar om att akut trombos också kan orsaka förhöjda antikardiolipin-antikroppar, även om detta inte har påvisats i någon större utsträckning i litteraturen.

Idealt bör LA-testerna skickas innan antikoagulation inleds och antikroppstesterna göras utanför ramen för akut trombos. I fall där denna sjukdom är starkt misstänkt bör dock testerna inte fördröjas. Upp till 5 % av friska vuxna kommer att ha antifosfolipidantikroppar. LA är starkare förknippat med verklig sjukdom än antikroppar. Av antikropparna är IgG starkare förknippat med kliniska symtom än IgM, och högre titrar korrelerar med sjukdomens svårighetsgrad. Patienter som har ”trippelpositivitet” för LA, antikardiolipinantikroppar och beta-2-glykoproteinantikroppar löper en ökad risk.

Om något av testerna är onormalt bör de upprepas efter minst 12 veckor för att bekräfta en ihållande positivitet. Detta inkluderar testresultat som är milt onormala men som inte uppfyller kriterierna för APS-diagnosen.

I fall av misstänkt katastrofal APS kan titrar av antifosfolipidantikroppar hjälpa till att styra immunterapin.

Att ytterligare undersökningar bör övervägas för att utesluta andra sjukdomar som typiskt sett finns i differentialdiagnosen om det är kliniskt lämpligt.

Se ovan.

Trombotiska komplikationer av APS bör bekräftas med lämpliga radiografiska undersökningar. Biopsi av dermatologiska lesioner kan vara till hjälp.

N/A

Den viktigaste behandlingen vid APS är antikoagulation, som efter en noggrann genomgång av absoluta kontraindikationer bör påbörjas omedelbart för patienter med venös eller arteriell sjukdom.

Initial terapi bör vara med heparin eller lågmolekylärt heparin (LMWH), med överbryggning till warfarin med ett INR-mål på 2-3. Även om litteraturen inte stöder ett högre INR-mål för alla patienter med APS finns det några undantag.

En nyligen genomförd systematisk genomgång fann höga frekvenser av återkommande händelser hos APS-patienter med artärsjukdom eller återkommande trombos när INR var 2-3 men inte när INR var 3-4. Därför rekommenderar många experter detta högre mål INR för APS-patienter med arteriell sjukdom eller återkommande tromboser och INR 2-3 för patienter med första venösa tromboembolism. Nya riktlinjer från American College of Chest Physicians rekommenderar dock mål INR 2-3 för patienter med antingen venösa eller arteriella tromboser (grad 2B-rekommendation).

Bearbetning av obstetrisk APS ligger utanför ramen för denna granskning.

Katastrofal APS behandlas med antikoagulation samt immunosuppressiv behandling såsom högdossteroider, plasmaferes och intravenöst (IV) immunglobulin.

Se ovan.

Den farligaste komplikationen av antikoagulation är blödning, och den plats med högst dödlighet är intrakraniell blödning. Den neurologiska undersökningen bör följas noga på alla patienter som påbörjar full dos antikoagulation. Behandlaren bör dagligen titta efter tecken på blödning och komma ihåg att titta på buken och ryggen efter tecken på retroperitoneal blödning och på extremiteterna efter spontana intramuskulära blödningar.

Kontroll av antikoagulantia beror på det medel som valts för behandling: INR för warfarin dras dagligen, PTT för heparin dras var sjätte timme tills det är stabilt, därefter dagligen, och anti-Xa nivåer för LMWH om patienten har nedsatt njurfunktion eller har mycket låg eller mycket hög vikt.

Plattantalet ska övervakas dagligen för HIT och hemoglobin/hematokrit (Hgb/Hct) för tecken på blödning. Njurfunktionen ska övervakas om den är nedsatt eller riskerar att förändras (nyligen exponerad för kontrast hos högriskpatienter) eller om patienten står på LMWH, eftersom dosen kan behöva justeras eller ersättas med ofraktionerat heparin.

Patienter med APS och venös trombos behandlas vanligen med antikoagulation på obestämd tid på grund av den höga risken för återfall om antikoagulationen upphör. Recidivfrekvensen av antikoagulation rapporteras vara så hög som 20-30 % per år.

Då INR kan överskatta den antikoagulerande effekten av warfarin (antikropparna kan orsaka en falsk ökning av INR) bör INR:s tillförlitlighet fastställas. Detta görs genom att mäta nivåerna av kromogen faktor X eller faktor II samtidigt med INR. Om dessa värden inte korrelerar (ett INR på 3 korrelerar ungefär med en faktor X-nivå på 40 % medan ett INR på 2 korrelerar med en faktor X-nivå på 20 %) bör INR-övervakningen avbrytas och kromogena faktornivåer följas i stället. Om denna typ av övervakning inte är tillgänglig kan man överväga långvarig parenteral antikoagulation. Även om prövningar pågår vid denna uppdatering har ingen av de nya direktverkande orala antikoagulantia, inklusive dabigatran, rivaroxaban, apixaban eller edoxaban, utvärderats väl hos patienter med APS, och de bör inte användas vid denna sjukdom.

Vissa experter väljer att använda aspirin eller klopidogrel i stället för warfarin för sekundärprevention av icke-kardioembolisk stroke hos patienter med APS baserat på resultaten av en prospektiv studie som inte visade någon fördel av warfarin framför aspirin. Sapporo-kriterierna användes dock inte för att definiera APS i den här studien, så det finns en oro för att resultaten av den här studien inte är tillämpliga på riktiga APS-patienter.

Många patienter med APS kommer att ha en förhöjd PTT vid baslinjen. Detta kan göra titreringen av heparin till en utmaning. LMWH är ett bättre val hos dessa patienter. Om detta inte är möjligt på grund av njurinsufficiens eller behovet av att omedelbart kunna reversera läkemedlet kan heparin användas. Heparinnivån bör användas för att styra doseringen snarare än PTT.

N/A

Valet av parenteralt antikoagulantia bör ta hänsyn till njurfunktionen. Eftersom LMWH clearas renalt är ofraktionerat heparin att föredra om kreatininclearance (CrCL) är mindre än 30 milliliter/minut (ml/min).

Warfarin kan vara svårt att övervaka hos patienter med leversjukdom på grund av förhöjt INR vid baslinjen. Hos dessa patienter kan långvarigt injicerbart LMWH vara ett bättre alternativ.

Ingen förändring av standardbehandlingen.

Patienter med APS har accelererad aterosklerotisk sjukdom. Aggressiv behandling bör inledas för hyperlipidemi.

Ingen förändring av standardbehandlingen. D-vitaminbrist bör behandlas aggressivt eftersom hypovitaminos D har förknippats med APS, även om ett orsakssamband inte är fast etablerat.

Ingen förändring av standardbehandlingen.

Ingen förändring av standardbehandlingen.

Ingen förändring av standardbehandlingen.

Ingen förändring av standardbehandlingen.

Ingen förändring av standardbehandlingen.

Ingen ändring av standardbehandling.

Ingen ändring av standardbehandling.

Det bör tydligt framgå av utskrivningen att patienten står på full dos antikoagulation så att följande samtal kommer att registreras som ”röda flaggor” hos den vårdgivare som täcker patienten: huvudvärk, dåligt kontrollerad hypertoni, fall, förlorad intravenös tillgång till heparindropp, förändring av medvetandenivån. Vårdgivarna bör vara medvetna om risken för trombos trots antikoagulation och sällsynt utveckling till CAPS.

Varieringslängden varierar beroende på presentation.

Varierar beroende på presentation.

Alla patienter som skrivs ut med antikoagulation bör följas upp noggrant för övervakning, senast en vecka efter utskrivning, men tidigare i många fall. Detaljerad utskrivning till leverantören av antikoagulation är kritisk med tanke på högriskmedicineringen och den höga komplikationsfrekvensen under övergångstider.

Idealt görs övervakningen av en särskild antikoagulationsklinik. Patienter med APS bör hänvisas till specialister med erfarenhet av att hantera detta tillstånd, inklusive hematologi- och reumatologikonsulter.

Se ovan.

Om patienten skrivs ut med warfarin bör en INR-analys göras på utskrivningsdagen liksom en komplett blodstatus (CBC).

Det första besöket efter sjukhusvistelsen för övervakning av antikoagulationen ska omfatta en genomgång av INR, CBC och kreatinin (om njurfunktionen är nedsatt).

För att skriva ut patienten ska vårdgivaren bekräfta att patienten inte löper någon fallrisk, att han eller hon kan ta sig till uppföljningsbesök och att han eller hon kan administrera injektioner (vid behov). Underlåtenhet att följa upp övervakningen av antikoagulationen kan få förödande konsekvenser. Om patienten är bräcklig kan det vara lämpligt att konsultera sjukgymnast. Om patienten anses vara en fallrisk bör en utvärdering av hemsäkerheten med avlägsnande av hinder övervägas.

Kortsiktig rehabilitering kan övervägas om patienten är konditionssvag. Vårdgivaren bör ha en låg tröskel för att ordna hemsjukvård för läkemedelsundervisning med tanke på komplexiteten i administrering av antikoagulation (LMWH) eller behovet av koststasis (warfarin).

APS är en förvärvad trombotisk sjukdom som vanligen resulterar i en rekommendation om antikoagulation på obestämd tid. Antikoagulation ger ett utmärkt skydd mot återkommande trombos förutsatt att medicinen tas regelbundet och att övervakningen är lämplig.

Om det sker ett återfall tenderar det att vara i samma sida av cirkulationen som vid den ursprungliga presentationen: patienter som presenterar venös tromboembolism har återkommande VTE, medan de som har trombos i den arteriella sidan av cirkulationen har arteriella händelser.

En omfattande antikoagulationsundervisning bör avslutas före utskrivning, inklusive:

• Signaler och symtom på trombos och blödning.

• Nödvändigheten av att informera sin vårdgivare omedelbart i händelse av ett allvarligt fall, huvudtrauma eller nya mediciner.

• Behovet av strikt följsamhet till medicineringen och uppföljning vid varje planerat möte för kontroll av antikoagulationen.

• Behovet av att varna antikoagulationsleverantörerna om planerade ingrepp som kan göra det nödvändigt att avbryta antikoagulationsbehandlingen.

• Vikten av preventivmedel för kvinnliga patienter i barnafödande ålder som står på warfarin och vikten av att söka input från högriskförlossningsläkare om de överväger graviditet.

• Näringsrådgivning med betoning på stasis i kosten (inte eliminering av grönt).

Det finns inga centrala säkerhetsåtgärder som specifikt tar upp APS, även om det finns centrala åtgärder för VTE-prevention och VTE-behandling som gäller för APS-patienter. Dessa omfattar åtgärder för lämplig överlappningsbehandling vid initiering eller återupptagande av warfarin för VTE (patienter med warfarin bör få överlappningsbehandling med ett parenteralt antikoagulantium i 24 timmar efter att INR för första gången når 2), lämplig läkemedelsdosering och trombocytövervakning för patienter som får intravenöst ofraktionerat heparin samt incidens av potentiellt förebyggbar sjukhusförvärvad VTE.

Se kapitlet om rådgivning.

Cohen, D. ”Diagnosis and Management of Antiphospholipid Syndrome”. . vol. 340. 2010. pp. c2541

Giannakopoulos, B. ”How I treat the Antiphospholipid Syndrome”. . vol. 114. 2009. pp. 2020-2030.

Erkan, D, Aguiar, CL, Andrade, D, Cohen, H, Cuadrado, MJ, Danowski, A. ”14th International Congress on Antiphospholipid Antibodies: task force report on antiphospholipid syndrome treatment trends”. Autoimmunity reviews. vol. 13. 2014. pp. 685-96.

Favaloro, E. ”Laboratory Testing and Identification of Antiphospholipid Antibodies and the Antiphospholipid Syndrome: Ett potpurri av problem, en komplikation av möjliga lösningar”. . vol. 34. 2008. 389-409.

Giannakopoulos, B, Krilis, SA. ”Patogenesen för antifosfolipidsyndromet”. The New England Journal of Medicine. vol. 368. 2013. pp. 1033-44.

Holbrook, A. ”Evidence-based management of Anticoagulant Therapy”. . vol. 141. 2012. pp. e152s-e184s.

Lim, W. ”Antifosfolipidsyndrom”. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. vol. 2013. 2013. pp. 675-803.

Miyakis, S, Lockshin, MD, Atsumi, T, Branch, DW, Brey, RL, Cervera, R. ”International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS)”. Journal of thrombosis and haemostasis : JTH. vol. 4. 2006. pp. 295-306.

Sciascia, S, Lopez-Pedrera, C, Roccatello, D, Cuadrado, MJ. ”Katastrofalt antifosfolipidsyndrom (CAPS)”. Best Pract Res Clin Rheumatol. vol. 26. 2012. 535-41.