Abstract

De vanligaste orsakerna till onormala levervärden hos patienter som är infekterade med humant immunbristvirus (HIV) är multifaktoriella. Diagnosen autoimmun hepatit (AIH) hos hiv-infekterade patienter är spännande men det finns få data. Avslöjande av AIH under immunrekonstitution hos hiv-patienter efter start av antiretroviral behandling har rapporterats, men inte med avancerat förvärvat immunbristsyndrom (aids). Här presenterar vi ett fascinerande fall av en 32-årig afroamerikansk man med avancerad aids som presenterades med förhöjda transaminaser. Han diagnostiserades med AIH innan han påbörjade antiretroviral behandling och behandlades framgångsrikt med prednisolon och azathioprin med antiretroviral behandling trots mycket lågt CD4-antal.

1. Introduktion

Patienter med infektion med humant immunbristvirus (HIV) har många olika orsaker till förhöjda leverkemier. Några vanliga etiologier är koinfektioner som hepatit B (HBV), hepatit C (HCV), opportunistisk infektion samt alkoholisk och icke-alkoholisk fettleversjukdom, och mindre vanliga orsaker är kolecystit, aidsrelaterad kolangiopati och toxicitet av antiretrovirala läkemedel. Autoimmun hepatit (AIH) rapporteras sällan som orsak till försämrad leverfunktion hos hiv-patienter. Sambandet mellan hiv och AIH är intressant. AIH:s patofysiologi börjar med förlust av T-lymfocyternas självtolerans som orsakar en överväldigande immunkaskad som leder till autoantikroppar mot leverceller . Å andra sidan är hiv en sjukdom som orsakar minskad aktivitet i immunsystemet genom att infektera och förstöra T-lymfocyter och även ibland utveckla olika antikroppar genom polyklonal stimulering av B-celler. Diagnosen aids ställs när en patient med hiv-infektion får ett kraftigt nedsatt immunförsvar med kraftigt nedsatt CD4-antal. Detta mycket låga antal CD4-celler och allvarligt nedsatt immunförsvar ligger till grund för att det kan vara ytterst sällsynt att utveckla AIH hos en patient med aids. AIH med avancerad aids har såvitt vi vet aldrig rapporterats. Dessutom är det vanligen riskabelt att behandla AIH med höga doser immunosuppressiva läkemedel hos aidspatienter. Vi rapporterar härmed fallet av en avancerad AIDS-patient som diagnostiserades med AIH innan antiretroviral behandling påbörjades och som framgångsrikt uppnådde remission av transaminit på standard immunosuppressiv behandling för AIH och antiretroviral behandling utan några biverkningar.

2. Fallbeskrivning

Vår patient är en 32-årig afroamerikansk man med tidigare sjukdomshistoria av hiv/aids, hypertoni och fokal segmentell glomeruloskleros (FSGS) relaterad kronisk njursjukdom stadium 3. Han presenterade sig till vår institution och klagade på två veckors generaliserad buksmärta i samband med gulsot, pruritus, illamående och kräkningar. Patientens hiv/aids-status var signifikant för ett mycket lågt CD4-antal på 11 celler/mm3 med en virusbelastning på 64000 IU/ml. Patienten hade en historia av bristande följsamhet till antiretroviral behandling och tog inte sina mediciner sedan hiv-diagnosen. Genomgång av systemen var i övrigt normal. Resehistorik eller användning av receptfria läkemedel var negativ. Familjeanamnesen var icke bidragande. I den kirurgiska anamnesen ingick en knäoperation. Han rökte cigaretter under 20 år men nekade till alkohol, olagliga droger eller hepatotoxiska mediciner. Pertinenta positiva tecken vid den fysiska undersökningen var bl.a. ikterisk sclera, hepatomegali 2 cm under costal margin, och gulsot på huden. Laboratorierna vid intagningen visade onormala leverkemiska värden: aspartattransferas (AST) 255 U/L, alanintransferas (ALT) 461 U/L, alkaliskt fosfatas 123 U/L, gammaglutamyltransferas 34 U/L och totalt bilirubin 17,4 mg/dL. Viral hepatitutredning var negativ, vilket inkluderade IgM/total hepatit A, IgM hepatit E, anti-HCV-antikropp, HCV RNA, HEV RNA, hepatit B-ytantigen, IgM/total hepatit B-kärnantikropp och HBV DNA-viral belastning. Andra undersökningar av infektionssjukdomar, inklusive cytomegalovirus (CMV), Herpes Simplex (HSV), Epstein Barr (EBV), syfilis och varicella var alla negativa. Ultraljud av levern visade hepatomegali. MRCP gjordes med anledning av gränsförhöjt alkaliskt fosfatas och prurit, men var negativ för någon gallpatologi. Drogscreening i urinen var negativ. Bland autoimmuna markörer var antikärnantikroppar (ANA) och lever-njure-mikrosomal (LKM)-1, antimitokondriella antikroppar (AMA) negativa, men titern av antikroppar mot glattmuskulatur (SMA) genom ELISA var positiv på 1:84 med förhöjda immunglobulin G-nivåer på 3540 g/L (dubbelt så mycket som den övre gränsen för normala nivåer). Ytterligare utvärdering med kärnleverbiopsi avslöjade kronisk lymfoplasmacytisk inflammation med rikligt med plasmaceller och minimal gränssnittsaktivitet utan gallgångsskada, nekros eller fibros som tyder på autoimmun hepatit (figur 1). Patienten uppfyllde Revised Original Score for Autoimmune Hepatitis med en poäng på 20 vilket gav diagnosen ”Definite for AIH” . Patienten påbörjades med standarddos av högaktiv antiretroviral behandling (HAART) och prednison 30 mg oralt dagligen med noggrann övervakning av leverenzymerna. Efter att ha börjat med prednison förbättrades patienten symtomatiskt med förbättring av leverfunktionerna och immunoglobulinnivåerna. Patientens CD4-antal förblev < 50 under perioden av förbättring av leverfunktionen. Azathioprin introducerades gradvis med 1-1,5 mg/kg vecka 2 efter bekräftelse av normal tiopurinmetyltransferas (TPMT)-fenotyp och därefter avtrappades steroiden framgångsrikt. Patientens leverenzymer normaliserades helt efter 9 månader med fortsatt azathioprin och HAART.

Figur 1

3. Diskussion

Autoimmun hepatit är en sällsynt orsak till transaminit hos hiv-infekterade patienter, där de vanligare orsakerna är en koinfektion som HBV och HCV på grund av samma överföringsväg som hiv. Även opportunistisk infektion, steatohepatit och läkemedelstoxicitet kan samexistera och orsaka onormala leverenzymer i hiv-populationen . I en nyligen genomförd studie av Virot och medarbetare som undersökte förekomsten av autoimmuna sjukdomar hos hiv-patienter identifierades endast ett fall av AIH i en kohort av 5186 patienter .

Hiv-viruset orsakar förstörelse av värdens T-lymfocyter, vilket resulterar i ett immunsupprimerat tillstånd. När CD4 T-lymfocyterna är mindre än 200 eller när patienten utvecklar ett aids-definierande tillstånd kan termen förvärvat immunbristsyndrom (aids) användas. När CD4-antalet sjunker under 50 kallas det ”avancerad aids”. Eftersom AIH är ett resultat av överaktivering av T-lymfocyter, medan aids är ett resultat av utarmning av T-lymfocyter, kan dessa kontrasterande processer vara orsaken till den låga prevalensen av AIH hos hiv-patienter. Även om det är ovanligt har autoimmuna sjukdomar som immun trombocytopenisk purpura, antifosfolipidsyndrom, sarkoidos, SLE och Graves sjukdom beskrivits hos hivpatienter. Det är känt att aids patogenes startar ett autoimmunt fenomen genom polyklonal stimulering av B-celler av själva hiv-viruset och utveckling av hypergammaglobulinemi i en proinflammatorisk miljö. Vid hiv är det känt att immunsystemet angriper sig självt och bildar cirkulerande autoimmuna antikroppar . Vergani och Collogues visade korsreaktioner mellan antikroppar mot lever-njurmikrosom (LKM)-1 (inblandade i AIH av typ 2) mot CYP2D6 och HCV, HSV och CMV . Numera rapporteras fler fall av autoimmuna sjukdomar vid hiv med ökad användning av HAART för behandling av hiv, vilket tyder på att en underliggande autoimmun dysfunktion avslöjas med immunrekonstitution som främst involverar CD8-celler . I det aktuella fallet tog patienten dock inte HAART vid tidpunkten för diagnosen AIH och hade ett mycket lågt CD4-antal utan några bevis på en koinfektion.

Vi sökte i PubMed-databasen efter relevant engelsk litteratur med söktermerna ”Autoimmune hepatitis” och ”human immunodeficiency virus”, ”Acquired Immunodeficiency syndrome” och identifierade 14 fallrapporter/serier av 35 patienter med den samtidiga diagnosen AIH och enbart hiv utan någon koinfektion (tabell 1). I dessa tidigare rapporterade fall/serier låg CD4-antalet vid tidpunkten för AIH-diagnosen mellan 174 och 1011 celler/mm3 med en virusbelastning mellan odetekterbar och 27 000 IU/ml . Vår patients CD4-antal var endast 11 celler/mm3 och virusbelastningen var 64 000 IU/ml vid tidpunkten för AIH-diagnosen. Dessutom hade de fall som hittills beskrivits i litteraturen endast hiv-infektion vid AIH-diagnosen, men vår patient är unik i den bemärkelsen att han hade avancerad aids när han diagnostiserades med AIH.

. Författare Fall Ålder Kön CD4 vid diagnos (celler/mm3) Viral Load diagnosis (IU/ml) AIH score ART AIH Treatment Outcome Daas et al. 1 42 F 232 Odetekterbart Definit Ja Steroider Utsändning Tan-Tam et al 1 59 M >150 – – – Ja Transplantation Transplantation 3 29 M 174 27,732 Sannolikt Ja Ingen Utsändning Puius et al. 45 F 297 Odetekterbart Förmodligen Ja Steroider +AZT Utsläpp 65 F 922 Odetekterbart Definit Ja Steroider Utsändning Wan et al. 2 54 M 357 5,104 Varje gångbart Ja Steroider Utsändning 49 F 286 69,318 Definit Ja Steroider Utsändning Kaku et al. 1 43 M 638 13,000 Sannolikt Ja Steroider Utsändning O’Leary et al. 1 44 F 526 Odetekterbart Definit Ja1 Steroider +AZT Utsändning German et al. 1 38 M 216 Odetekterbart Förmodligen Ja Ingen Utsläpp Parekh et al. 2 21 M 753 7,900 Vissas Nej Steroider +AZT Utsändning 59 F 483 Odetekterbart Definit Ja Steroider +AZT Utsändning Hagel et al. 1 52 M 641 Odetekterbart Sannolikt Ja Steroider Utsläpp 5 33 till 60 M 1011 Odetekterbart – Ja Steroider +AZT Utsändning F 456 Odetekterbart Ja Kia et al. F 783 Odetekterbart Ja F 688 Odetekterbart Ja F 653 Odetekterbart Ja Ofori et al. 2 40 M 832 Odetekterbart Förmodligen Ja Steroider Utsläpp 44 F 823 Odetekterbart Sannolikt Ja Steroider Utsändning Murunga 9 23 till 45 1 M 8 F 253-876 Odetekterbart – Ja Steroider Remission Iordche 4 – – – 488.4 Odetekterbart – Ja Steroider +AZT Utsändning Zoboli 2 38 M 762 8072 Definit Ja Steroider +AZT Utsändning 70 F 938 <50 Definit Ja Steroider Uppgift Vår patient 1 32 M 11 64,000 Definit Nej Steroider +AZT Utsändning

AZT: Azatioprin, AIH: autoimmun hepatit och ART: antiretroviral behandling.

Tabell 1

Granskning av rapporterade fall/fallserier av hiv med AIH.

Och även om det finns vanligare orsaker till transaminit hos hiv/aidspatienter kan en autoimmun hepatit fortfarande vara en möjlighet. Läkare måste vara medvetna om denna helt behandlingsbara men utmanande diagnos ”AIH vid hiv/aids” som ofta kommer att kräva detaljerad biokemisk, viral, autoimmun utredning och sannolikt leverbiopsi. Dessutom finns det inga riktlinjer för behandling av AIH hos hiv-patienter. Standard immunosuppressiv behandling, t.ex. steroider och azathioprin, anses vanligen utgöra en hög risk för redan immunsupprimerade hiv-patienter. Det finns endast två rapporterade fall där patientens tillstånd förbättrades med enbart HAART . Tidigare retrospektiva fallrapporter visade att standardbehandling med AIH var framgångsrik vid välkontrollerad hiv på HAART (CD4 >250 och odetekterbar hiv-virusbelastning). I vårt fall visade patienten, trots ett mycket lågt CD4-antal och hög virusbelastning, fullständig remission av leverfunktionerna efter administrering av prednisolon och azathioprin för AIH och start av HAART för aids.

4. Slutsats

Vårt fall belyser att etiologisk utredning för förhöjda leverkemiska värden vid hiv/aids bör inkludera autoimmun hepatit, oavsett grad av immunsuppression och trots allvarligt immunsupprimerat tillstånd kan standardbehandling för AIH användas på ett säkert sätt med HAART under noggrann övervakning.

Datatillgänglighet

Datadelning är inte tillämplig på den här artikeln eftersom inga datamängder genererades eller analyserades under den aktuella studien.

Samtycke

Ett skriftligt informerat samtycke erhölls från patienten för publicering av denna fallrapport och tillhörande bilder.

Offentliggörande

Denna studie presenterades som poster i American College of Gastroenterology (ACG) Conference-Oct 2017.

Intressekonflikter

Författarna har inga intressekonflikter eller ekonomiska relationer att avslöja.

Författarnas bidrag

Jordan Roussel och Sudha Pandit skrev artikeln och litteraturgenomgången och har lika stort bidrag. Kurt Knowles och Nester Dela Cruz tillhandahöll histopatologibilderna. Paul Jordan granskade manuskriptet. Hrishikesh Samant granskade och redigerade manuskriptet. Alla författare läste och godkände det slutliga manuskriptet.