Behandling

Principer för terapi

Behandlingen av ödem består av att reversera den underliggande sjukdomen (om möjligt), begränsa natrium i kosten för att minimera vätskeretention och vanligen använda diuretikabehandling.3 Detta tillvägagångssätt belyser behovet av att fastställa en diagnos och att använda icke-farmakologiska metoder när det är lämpligt, snarare än att tillgripa omedelbar användning av diuretika.

Inte alla patienter med ödem kommer att kräva läkemedelsbehandling; hos vissa patienter är tillräcklig natriumrestriktion (dvs. mindre än den mängd som utsöndras av njurarna) och upphöjning av de nedre extremiteterna ovanför nivån för det vänstra förmaket effektivt. Diuretika krävs dock hos de flesta patienter utöver icke-farmakologisk behandling, särskilt fortsatt saltrestriktion. Valet av diuretika, administreringsväg och doseringsschema varierar beroende på den underliggande sjukdomen, dess svårighetsgrad och hur brådskande problemet är. Kunskap om de olika medlens farmakokinetik och farmakodynamik är väsentlig.

Diuretika utövar sina effekter på olika platser i njurarna (tabell 2).4 Loopdiuretika som furosemid (Lasix), bumetanid (Bumex) och torsemid (Demadex) blockerar natrium-kaliumkloridtransportören i Henles stigande slinga,5 medan tiaziddiuretika blockerar den elektroneutrala natriumkloridtransportören i den distala konvoluterade tubuli. Amilorid (Midamor) och triamteren (Dyrenium) blockerar apikala natriumkanaler i den kortikala samlingstubuli. Dessa läkemedel är starkt bundna till albumin.4 Alla diuretika utom spironolakton (Aldactone) når luminala verkningsställen via tubulära vätskan.

Efter oral administrering av furosemid är absorptionen i genomsnitt cirka 50 procent, men kan variera från 10 till 80 procent. Absorptionen av bumetanid och torsemid är mer fullständig och varierar mellan 80 och 100 procent.6 Thiaziddiuretika, såsom klortiazid (Diuril) och hydroklortiazid (Esidrix), kan utsöndras oförändrade i urinen. Andra medel, såsom bendroflumetyazid (Naturetin) och indapamid (Lozol), metaboliseras av levern. Plasmahalveringstiden bestämmer administreringsfrekvensen. Thiaziddiuretika med lång halveringstid kan administreras en eller två gånger dagligen.

Loopdiuretika med kortare halveringstid, som sträcker sig från cirka en timme för bumetanid till tre till fyra timmar för torsemid, måste ges oftare än thiaziddiuretika.6 Effekten av loopdiuretika avtar snabbt, varefter njurarna genast börjar reabsorbera natrium och upphäver den diuretiska effekten. Denna process kallas postdiuretisk natriumkloridretention. Om natriumkloridintaget är högt och diuretikans halveringstid är kort (vilket är fallet med ett loopdiuretikum) kompenserar postdiuretisk natriumkloridretention helt och hållet för natriumförlusten7 . Därför är natriumrestriktion viktigt när en patient tar loopdiuretika.

TREATMENT FAILURE

Diuretikaresistens är en oförmåga att skapa en negativ natriumbalans trots användning av höga doser av diuretika (t.ex. furosemid i en dos på 240 mg per dag). Resistens bör misstänkas hos patienter med ihållande ödem som får lämplig diuretikabehandling och begränsar fysisk aktivitet och natriumintag (dvs. mindre än 2 g per dag).8

En förståelse för farmakokinetiken hos de olika diuretika är väsentlig vid behandling av diuretikaresistens. Furosemid som administreras oralt har ett oregelbundet absorptionsmönster; bumetanid kan vara ett bättre val eftersom det absorberas mer fullständigt. Att lägga till ett diuretikum som verkar på en annan plats kan hjälpa till att övervinna de distala konvolutcellernas anpassning till kronisk användning av diuretika. Genom att använda kortverkande diuretika oftare eller använda längre verkande diuretika begränsas den natriumreabsorption som kan ske när den diuretiska effekten avtar. Patienten måste följas noggrant med avseende på biverkningar som hypokalemi och hypovolemi. Ibland kan det vara nödvändigt att använda en kontinuerlig intravenös infusion av ett loopdiuretikum. Denna strategi bör reserveras för patienter med verklig refraktär resistens som behandlas på en intensivvårdsavdelning.9

Andra potentiella orsaker till behandlingssvikt listas i tabell 3.8 Problemet kanske inte är verklig läkemedelsresistens, utan en fråga om bristande följsamhet till terapin; detta blir ett bekymmer vid behandling av äldre vuxna som tar flera olika mediciner och som löper risk för urininkontinens. Dessa patienter kan begränsa användningen av diuretika för att bibehålla kontinens. Diuretikaresistens kan förvärras av samtidig användning av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), som kan negera den diuretiska effekten.10 Att avbryta NSAID-behandlingen kan korrigera resistensen.

En annan potentiell orsak till behandlingssvikt är diuretikatolerans. Kortsiktig tolerans bör övervägas när det finns en minskning av svaret efter att den första dosen av ett diuretikum har tagits. Kortsiktig tolerans tros orsakas av utarmning av intravaskulär volym, med ett kompensatoriskt svar för att skydda mot ytterligare vätskeförlust. Långsiktig tolerans kan uppstå hos patienter som behandlas med loopdiuretika under lång tid. Problemet är relaterat till en mekanism där de distala nefronsegmenten genomgår hypertrofi och reabsorberar mer natrium efter långvarig exponering för lösningsmedel, vilket minskar den totala diuresen.11 Det är osannolikt att en ökning av dosen av loopdiuretika hos patienter med långvarig diuretikatolerans förbättrar diuresen, medan ett tillägg av ett tiaziddiuretikum, som verkar på en annan plats, resulterar i ett synergistiskt och livligt diuretikasvar. Tillägg av acetazolamid (Diamox), som verkar på den proximala tubuli, kan också vara effektivt när svaret på andra diuretika minskar.12

KONGESTIV HJÄRTSVAGA

I patienter med måttlig till svår kongestiv hjärtsvikt resulterar aktivering av renin-angiotensin-systemet i vasokonstriktion i de afferenta och efferenta njurarteriolerna. De neurohumorala reaktionerna omfattar frisättning av aldosteron från binjurarna, ökad sympatikusaktivitet som orsakar ökad natriumreabsorption i de proximala tubuli och utsöndring av antidiuretiskt hormon som orsakar ökad vattenreabsorption i de samlande kanalerna och resulterar i hyponatremi13 .

Målen med behandlingen är symtomlindring, förbättrad livskvalitet, fördröjning av sjukdomsprogressionen och minskad dödlighet.14 Trots sin utbredda användning har diuretika inte visat sig förbättra överlevnaden hos patienter med kongestiv hjärtsvikt; undantaget är spironolakton, som i en studie15 minskade sjukligheten och dödligheten hos patienter med hjärtsvikt i New York Heart Association klass III och IV. Diuretika har använts i kombination med andra medel i alla andra större studier om överlevnad vid hjärtsvikt16 och ger överlägsen symtomlindring. Innan de inducerar en ökning av urinproduktionen sänker loopdiuretika som administreras intravenöst det pulmonella kapillära kiltrycket och ökar den venösa kapacitansen inom några minuter efter administreringen.17 Loopdiuretika är effektiva som solomedel vid behandling av måttlig till svår hjärtsvikt. De flesta patienter med hjärtsvikt har en viss grad av nedsatt njurfunktion sekundärt till intrinsisk sjukdom, pre-renal azotemi eller en åldersrelaterad försämring av njurfunktionen. För att övervinna konkurrensen från endogena organiska joner vid tubulära bindningsställen måste loopdiuretika vanligtvis administreras i högre doser hos patienter med hjärtsvikt.

CIRRHOSIS

De flesta av principerna för diuretikaanvändning och natriumrestriktion gäller vid behandling av ascites och ödem i samband med cirros. Ascites är en vanlig komplikation till cirros och är förknippad med en sämre prognos.18 Dess svårighetsgrad graderas vanligen på en skala från 1 till 3: grad 1, eller mild ascites, kan endast upptäckas genom ultraljudsundersökning, grad 2 ascites manifesteras av måttlig symmetrisk distension av buken och grad 3, eller grov ascites, kännetecknas av markerad abdominell distension. Provtagning av ascitisk vätska bör göras för att fastställa orsaken. Restriktion av natrium och vatten rekommenderas nästan universellt.

Grad 2 och 3 ascites som förekommer hos patienter med cirros kräver vanligtvis tillägg av spironolakton för att bekämpa hyperaldosteronism18; en typisk dosering på 100 till 200 mg som ges en gång om dagen tillsammans med mat är vanligtvis effektiv. Svaret bör övervakas genom daglig viktmätning. Viktförlusten bör begränsas till 0,5 kg (1 lb, 2 oz) per dag hos patienter utan perifert ödem och till 1,0 kg (2 lb, 3 oz) per dag hos patienter med ödem. Om inget svar uppstår på behandling med 100 mg spironolakton per dag kan ett lågdos loopdiuretikum läggas till. Utfällning av hepatorenalt syndrom kan förekomma vid alltför aggressiv diuretikabehandling. Biverkningar av spironolakton inkluderar hyperkalemi, metabolisk acidos och gynekomasti; dessa effekter reagerar vanligtvis på en sänkning av dosen eller utsättning av läkemedlet.

Paracentes är den bästa behandlingen för patienter med ascites av grad 3 och bör kompletteras med natriumrestriktion och diuretikaterapi.18 Paracentes med stor volym i ett enda ingrepp rekommenderas även om volymen av den vätska som avlägsnas överstiger 5 L.19 Paracentes bör följas av vätskeersättning och expansion för att förhindra njurkomplikationer.20 Volymexpansion bör inkludera ett syntetiskt plasmasubstitut eller albumin, särskilt om mer än 5 L vätska avlägsnas.21 Hos patienter med refraktär ascites kan användning av en transjugulär intrahepatisk portosystemisk shunt (TIPS) övervägas. I en randomiserad studie22 var TIPS överlägsen paracentese med stora volymer när det gäller att lindra ascites och förlänga överlevnaden (58 jämfört med 32 procent av patienterna levde efter två år). Många patienter med ascites och cirros blir så småningom kandidater för levertransplantation. I en annan randomiserad studie23 där TIPS jämfördes med paracentes och albumin resulterade utbytet i större överlevnad efter två år utan transplantation (59 jämfört med 29 procent).

Nefrotiskt syndrom

Nefrotiskt syndrom är en mindre vanlig orsak till ödem och kännetecknas av uttalad proteinuri, hypoalbuminemi, hyperlipidemi och ödem. Debatten fortsätter om huruvida ödemet är ett resultat av minskat onkotiskt tryck eller överfyllning med natrium som resulterar i vätskeretention; de flesta forskare ansluter sig nu till teorin om överfyllning.24 Behandlingen innefattar natriumrestriktion och en kombination av loopdiuretika, antialdosteronläkemedel25 och andra läkemedel för att behandla den underliggande sjukdomsprocessen.

KRONISK VENÖSINFRIKTIGHET

Venös insufficiens är en vanlig orsak till ödem i nedre extremiteterna. Nytillkommet ödem – särskilt om det är ensidigt – kräver att man utesluter djup venös trombos (DVT). Komplikationer av långvarigt ödem i de nedre extremiteterna är bland annat stasisdermatit, ulceration och cellulit. Diuretika har begränsad nytta. Höjning av den drabbade extremiteten över hjärtats nivå och användning av stödstrumpor kan lindra venös hypertension och minska ödem,26 och stödstrumpor har visat sig avsevärt minska förekomsten av ödem och DVT på långdistansflygningar (dvs, längre än sju timmar).27

MEDICATIONSINDUCERADE EDEMA

Många läkemedel har satts i samband med fotödem, särskilt vasodilatatorer, östrogener, NSAID och kalciumkanalblockerare. Dihydropyridinläkemedel har större sannolikhet än andra kalciumkanalblockerare att orsaka pedalödem. Ödemet verkar vara dosberoende och ökar med tiden.28 Eftersom läkemedelsinducerat ödem orsakas av kapillär hypertension är diuretika ingen effektiv behandling. Angiotensin-konverterande enzymhämmare och angiotensinreceptorblockerare verkar dock vara effektiva.29,30

Lymfödem

Lymfödem är den allmänna termen för en grupp patologiska tillstånd som kännetecknas av överdriven regional interstitiell ackumulering av proteinrik f luid.31 Lymfödem kan vara primärt eller sekundärt; globalt sett är sekundärt lymfödem som orsakas av filariasis mycket vanligare, och drabbar 90 miljoner personer i världen.31 Lymfödem efter axillär noddissektion är den vanligaste typen i USA,32 som drabbar upp till 80 procent av patienterna efter operationen.31 I och med tillkomsten av bröstbevarande kirurgi och sentinell lymfkörtelbiopsi hoppas man att tillståndet kommer att förekomma mindre frekvent.

Att särskilja lymfödem från andra former av ödem kan vara en utmaning, särskilt tidigt i förloppet. Stemmer’s tecken, oförmågan att tentera den ödematösa huden på tårnas dorsala yta, tyder på lymfödem. Ytterligare fynd är bl.a. svullnad av fotens dorsum med ett ”fyrkantigt” utseende på fingrarna. En datortomografi (CT) eller magnetkameraundersökning (MRT) kan vara nödvändig för att bekräfta diagnosen. Ett karakteristiskt honungskaksmönster i det subkutana kompartmentet skiljer lymfödem från andra ödem; MRT anses överlägsen CT när det gäller att diagnostisera patienter med detta fynd.33

Bearbetning kan inledas om armomfånget ökar med 2 cm från den preoperativa mätningen. Långvarig användning av kompressionsplagg i kombination med noggrann hudvård och undvikande av blodtrycksmätningar och andra inskränkningar på det drabbade området är sannolikt till hjälp.34 Användning av rörelseövningar, hudvård, kompressionsinpackning och omfattande avkongestiv sjukgymnastik, en process i två faser med specialiserad manuell lymfmassage och -dränering, kan vara effektiv. Diuretika kan vara till nytta tidigt i sjukdomsförloppet men är sällan effektiva på lång sikt. Kirurgisk behandling är av liten nytta, även om den kan spela en debulkerande roll hos patienter med avancerad elephantiasis35

.