Den vanligaste metoden för bekämpning av skadedjur är användning av bekämpningsmedel – kemiska ämnen som antingen dödar skadedjur eller hämmar deras utveckling. Bekämpningsmedel klassificeras ofta efter det skadedjur de är avsedda att bekämpa. Till exempel används insekticider för att bekämpa insekter, herbicider för att bekämpa växter, fungicider för svampar, rodenticider för gnagare, avicider för fåglar och baktericider för att bekämpa bakterier. Bekämpningsmedel omfattar även kemosterilanter och tillväxtregulatorer, som används för att störa skadedjurets normala reproduktion eller utveckling.

Kemisk bekämpning av skadedjur började troligen med giftiga växtföreningar. Under 1700- och 1800-talen malde jordbrukare vissa växter som var giftiga för insekter eller gnagare – växter som krysantemum eller tobak. Växtens ”soppa” applicerades sedan direkt på antingen grödorna eller skadedjuren. Kemister upptäckte senare att de kunde extrahera de giftiga föreningarna från dessa giftiga växter och applicera föreningarna som flytande sprayer. Kemikalier som nikotin, petroleum, stenkolstjära, kreosot, terpentin och pyretrum (som utvinns ur en typ av krysantemum) extraherades så småningom för att användas som spray. Organiska föreningar som dessa ersattes så småningom av mer effektiva oorganiska kemikalier, däribland arsenik, kalk, svavel, stryknin och cyanid.

Med tillkomsten av syntetiska organiska föreningar under andra världskriget inträffade en dramatisk förändring inom skadedjursbekämpning. Upptäckten av de insekticida egenskaperna hos de syntetiska föreningarna DDT (diklordifenyltrikloretan) – som användes i stor utsträckning mot sjukdomsspridande insekter – under kriget och BHC (bensenhexaklorid) gjorde föreställningen om skadedjursfria grödor realistisk. Utvecklingen av en annan syntetisk organisk förening, den selektiva herbiciden 2,4-D (2,4-diklorfenoxiättiksyra), ledde till utvecklingen av andra selektiva herbicider.

Med upptäckten av DDT, 2,4-D och BHC började forskarna utveckla andra syntetiska organiska bekämpningsmedel, framför allt tillväxtregulatorer, kemosterilater, pyretroider (föreningar med insektsdödande egenskaper som liknar pyretrums) och organofosfatkemikalier. Denna forskning utvidgades för att utveckla andra icke-kemiska metoder för skadedjursbekämpning efter det att man insåg att bekämpningsmedlen var skadliga och långvariga i miljön. På 1950-talet upptäckte man att DDT och dess besläktade föreningar inte är lätta att bryta ner i miljön. DDT:s höga stabilitet leder till att det ansamlas i insekter som utgör andra djurs föda. Dessa höga halter av DDT har toxiska effekter på djur, särskilt vissa fåglar och fiskar. Forskarna fann också att många insektsarter snabbt utvecklar populationer som är resistenta mot bekämpningsmedlet. (Se även ekologi; förorening, miljö.)

På 1960-talet hade värdet av DDT som insektsbekämpningsmedel minskat, och på 1970-talet infördes stränga restriktioner för dess användning. I USA krävde Federal Environmental Pesticide Control Act från 1972 och Federal Insecticide, Fungicide, and Rodenticide Act, som antogs 1972, att tillverkarna av bekämpningsmedel skulle genomföra vetenskapliga tester av den biologiska aktiviteten, defekten, beständigheten och giftigheten hos varje nytt bekämpningsmedel innan kemikalien kunde marknadsföras. I slutet av 1980-talet var den genomsnittliga kostnaden för att utveckla och registrera en bekämpningsmedelsprodukt 10 miljoner dollar. På 1960- och 1970-talen väckte allmänhetens invändningar mot den urskillningslösa användningen av bekämpningsmedel. Environmental Protection Agency (EPA) skapades 1970 för att fastställa tidigare skador och eventuella framtida skador som skulle kunna uppstå på miljön till följd av utbredd användning av bekämpningsmedel och för att inrätta program för att bekämpa miljöproblem.

Ett alternativt koncept för integrerat skadedjursskydd antogs för många skadedjur inom jordbruket. Detta tillvägagångssätt innefattar icke-kemiska metoder för bekämpning av skadedjur, inklusive uteslutning av grödor, växelbruk, sanering och biologisk bekämpning. Dessa metoder kompletterar andra program för bekämpning av skadedjur som syftar till att minimera användningen av bekämpningsmedel.