Definition/Introduktion
Farmakokinetik (PK) beskriver det matematiska förhållandet mellan den administrerade läkemedelsdosen och den uppmätta koncentrationen på en lätt tillgänglig plats i kroppen. PK är i synnerhet en studie av vad kroppen gör med ett läkemedel, behandlar processerna absorption, distribution, metabolism och eliminering (akronym ADME). Inom PK är steady-state ett begrepp av grundläggande betydelse inom farmakologin. Det beskriver en dynamisk jämvikt där läkemedelskoncentrationerna konsekvent håller sig inom de terapeutiska gränserna under långa, eventuellt obestämda, perioder. Den koncentration kring vilken läkemedelskoncentrationen konsekvent håller sig är känd som steady-state-koncentrationen.
Bedömningen av steady-state, och dess kliniska värde, kan endast förstås efter det att man har fått lära sig vissa begrepp inom PK. I samband med klinisk farmakologi och PK är kinetiken för absorption och eliminering, även om den matematiskt sett utgör komplexa processer, föremål för grundläggande regler som kan schematiseras och lätt tillämpas på olika aspekter av läkemedelsbehandling.
Halveringstiden eller t1/2 är ett nyckelbegrepp inom PK. Efter upprepad administrering av ett läkemedel uppnås steady-state när den mängd läkemedel som elimineras i tidsenheten är lika med den mängd läkemedel som når den systemiska cirkulationen i tidsenheten. Halveringstiden är följaktligen den tid som krävs för att minska plasmakoncentrationen av läkemedlet med 50 % vid stabilt tillstånd. Halveringstiden kan beräknas med följande formel:
t 1/2 = 0,693-Vd/CL
där Vd är distributionsvolymen vid steady-state och CL är clearance. Även om denna formel är ungefärlig, så relaterar den ur klinisk synvinkel t1/2, Vd, eliminering (CL) och steady-state till varandra, vilket utgör de grundläggande PK-parametrarna. Vd definieras som den teoretiska volym som skulle vara nödvändig för att innehålla den totala mängden läkemedel som finns i organismen i samma koncentration som den som finns i plasman. Således utformades den så kallade enkelkammarmodellen (eller öppna modellen med en enda kammare) med antagandet att människokroppen är en enda kammare som består av en enda väl omrörd kammare med en Vd, denna sistnämnda parameter kan beräknas med följande ekvation:
Vd = Q/
där Q är den mängd läkemedel som finns i kroppen; är plasmakoncentrationen av läkemedlet. Det bör noteras att Vd, till skillnad från andra PK-parametrar (t.ex. hastigheterna för absorption, biotransformation och eliminering av läkemedlet från plasman i en tidsenhet), inte är föremål för första ordningens kinetik. Den beror i själva verket inte på utan på de kemisk-fysikaliska egenskaperna hos läkemedlet. Eftersom Vd är en skenbar volym är det dock inte ett fysiskt utrymme utan ett hypotetiskt utrymme om läkemedlet kunde fördelas jämnt i kroppen. Om läkemedelskoncentrationerna är kända kan Vd också beräknas med formeln:
Vd = D/C0
där D är dosen och C0 koncentrationen vid tidpunkt 0.
Den andra variabeln för t1/2 är clearance (CL). Den representerar den volym plasma som rensas från läkemedlet i tidsenheten och definieras bättre som förhållandet mellan elimineringshastigheten av läkemedlet och koncentrationen av detsamma i plasma:
CL = elimineringshastighet av läkemedlet/
Och även om koncentrationerna av farmakologiska medel kontinuerligt minskar i kroppen via metabolism och eliminering, är det nödvändigt med periodiska administreringar av läkemedlet, så kallade underhållsdoser, för att bibehålla terapeutiska koncentrationer genom att balansera den mängd läkemedel som lämnar kroppen. Initialt kan också en relativt stor dos av läkemedlet administreras för att snabbare nå en terapeutisk eller steady-state koncentration; detta kallas laddningsdos och representerar en mer konsekvent initial dos av läkemedlet för att mätta bindningsställena.
Halveringstid och Vd-formler är också som PK-ekvationer för enstaka doser. När det gäller flera infusioner blir det matematiska tillvägagångssättet mer komplicerat. Begreppet biotillgänglighet kommer in i bilden, vilket är den andel av en administrerad dos av det oförändrade läkemedlet som når den systemiska cirkulationen. För ett läkemedel som ges intravenöst är biotillgängligheten 100 %. När ett läkemedels biotillgänglighet, Vd och kroppens CL av ett läkemedel är kända kan laddningsdosen och underhållsdoserna efter flera administreringar beräknas med hjälp av följande ekvationer för flera doser (eller infusionshastighet):
LD = SSC-Vd/B
I ovanstående ekvation är LD laddningsdosen.
MD = SSC-CL-DI/B
MD är underhållsdosen, SSC den önskade steady-state-koncentrationen av läkemedlet; B läkemedlets biotillgänglighet; DI doseringsintervallet.
Bemärk att formlerna kan bli mer komplexa när man tar hänsyn till läkemedlens saltfraktioner och icke-kontinuerliga infusioner med varierande varaktighet mellan administreringen av underhållsdoser. En annan formel för flera doser gör det möjligt att beräkna infusionshastigheten k0:
K0 = CL-SSC
Kinetik av första ordningen och nollordning
En grundläggande aspekt som kräver uppmärksamhet är att utvärdera plasmakoncentrationerna av läkemedel efter flera administrerade doser relaterar till de icke-mättbara och mättbara mekanismerna. I kliniska termer är de kliniska skillnaderna slående. I synnerhet om absorptions- och elimineringssystemen inte är mättade för små doseringsökningar är ökningen av koncentrationen av läkemedlet proportionell. I detta fall följer läkemedlen första ordningens kinetik. Enligt denna modell elimineras en konstant fraktion av läkemedlet under en tidsenhet, och kinetiken är i sin tur exponentiell. Elimineringshastigheten är direkt proportionell mot läkemedelskoncentrationen som i sin tur avtar exponentiellt.
Å andra sidan, om absorptions- och elimineringssystemen är mättade, följs en nollorderkinetik (eller mättnadskinetik). I denna modell är kinetiken inte exponentiell utan inledningsvis linjär eftersom avlägsnandet av läkemedel sker med konstant hastighet, ursprungligen oberoende av plasmakoncentrationen. Efter mättnad är förhållandet mellan den administrerade dosen och den stabila plasmakoncentrationen oförutsägbart och följer inte proportionalitetsregeln. När systemet är mättat kommer ökningar av den administrerade dosen inte att motsvara ökningar av plasmakoncentrationerna, och små förändringar av dosen kan leda till en betydande förändring av plasmakoncentrationerna. Intressant nog följer absorptionen av de flesta läkemedel en första ordningens kinetik, men flera läkemedel, t.ex. etanol, fenytoin och aspirin, uppvisar en mättnadskinetik, särskilt vid toxiska koncentrationer.
Ackumulering
Läkemedelsackumulering sker vid upprepad dosering (doseringsintervall), och det finns en fördröjning i tiden för att eliminera läkemedlet från kroppen. Detta fenomen visar sig vanligtvis när doseringsintervallet är kortare än fyra halveringstider. Ett index för ackumulering är ackumulationskvoten (AR):
AR = 1 dos/FD
där FD representerar den fraktion av läkemedlet som elimineras efter ett doseringsintervall. Noterbart är att denna formel är första ordningens kinetik för läkemedlet och kan förutsäga AR efter många olika doseringsregimer genom att infoga olika doseringsintervall. Eftersom detta matematiska tillvägagångssätt är starkt beroende av uppskattningen av elimineringshastigheten utgör dess felaktigheter dock en potentiell bias.