I avkomman av korsningar mellan Drosophila simulans och dess ö-avkomma Drosophila mauritiana är honhybriderna fertila men hanhybriderna sterila. Nya studier har visat att en kritisk gen för könsbestämning i Drosophila, känd som den könsbrytande genen, är starkt felreglerad i hybrider av D. melanogaster och D. simulans, jämfört med graden av felreglering av de studerade icke könsbrytande generna. Den könsdödliga genen uttrycks ofta onormalt i hanhybrider från D. melanogaster-mödrar till följd av att det hanspecifika komplexet återlokaliseras till X-kromosomen, vilket bidrar till den hanliga steriliteten. Avvikelser i spermiernas uppställning hittades hos mycket få individer under deras larvstadium, vilket innebär att störningar i spermatogenesen troligen inträffar under senare stadier i livet.
Experiment med korsningar mellan D. pseudoananassae och D. bipectinata, D. pseudoananassae och D. parabipectinata och D. pseudoananassae och D. malerkotliana har ytterligare visat att Y-kromosomen spelar en roll i hybriders manliga sterilitet. De möjliga interaktionerna mellan Y-kromosomen är X-Y, Y-autosom och Y-cytoplasma. De sterila hanarna bär en uppsättning konspecifika autosomer till Y-kromosomen, vilket resulterar i fertilitet på grund av de Y-dominanta autosominteraktionerna. Därför utesluts Y-autosominteraktioner vid denna typ av hybridsterilitet.
Då cytoplasmafaktorer kan vara kompatibla mellan dessa arter avfärdas också sådana faktorer som orsak till sterilitet.
Hursomhelst finns det i Drosophila paulistorum information som tyder på att om Y-kromosom och cytoplasma kommer från olika föräldrar är hanen vanligtvis steril. X-Y-interaktioner är den mest sannolika orsaken till sterilitet i hanhybrider. Det har visat sig att korsande organismer som är mer genetiskt kompatibla har mindre störningar i spermatogenesen och normalstora testiklar, medan arter som är mindre genetiskt kompatibla har större störningar i spermatogenesen och i allmänhet atrofierade testiklar.
En annan möjlig orsak till sterilitet bland arter där förekomst eller avsaknad av den ena eller andra könskromosomen bestämmer könet, är om den ena könskromosomen hos den ena arten har recessiva alleler som interagerar med autosomala alleler hos den parande arten. Detta kan leda till att den heterogametiska könskromosomen i hybriden blir oduglig eller steril, men att den homogametiska könskromosomen blir fertil. I arter där förekomsten eller frånvaron av en Y-kromosom avgör könet, t.ex. individer med XY-kromosomer (hanar) kommer därför att vara sterila och individer med XX-kromosomer (honor) kommer att vara fertila. Detta är nära besläktat med Haldanes regel.
Det har också visats att mikrobiella infektioner hos ryggradslösa djur kan leda till att kön och fertilitet hos värdens avkomma ändras. Till exempel kan infektioner hos nematoder eller leddjur, inklusive Drosophila, av arter av rickettsiabakterien Wolbachia ge upphov till en manlig specifik sterilitet, som är medfödd genom överföring via den kvinnliga linjen.