I. Problem/tillstånd.

Rutinmässiga laboratorietester utförs ganska ofta på sjukhuset både i diagnostiskt syfte hos symtomatiska patienter och i screeningssyfte hos asymtomatiska patienter. Även om detta enzym finns i vävnader i hela kroppen är det oftast förhöjt hos patienter med lever- och skelettsjukdomar. Denna frekventa testning har resulterat i en dramatisk ökning av antalet normala och onormala kemiska testresultat som måste utvärderas av läkare.

Normala laboratoriereferensvärden definieras som de som förekommer inom två standardavvikelser från medelvärdet beräknat från en ”normal” population. Därför kommer per definition 5 % av normala patienter att ha avvikelser i ett visst test (2,5 % ligger över och 2,5 % ligger under de definierade två standardavvikelserna). Ett annat sätt att uttrycka detta är att 1 av 20 beställda tester kan vara onormala för referensområdet men normala för den uppmätta populationen. Det är viktigt att betona att falskt positiva resultat är mer sannolika hos patienter som har en låg pretest sannolikhet att ha sjukdom.

Alkaliska fosfataser är en grupp zinkmetalloenzymer som katalyserar hydrolysen av fosfatestrar med omfattande vävnadsspridning. Som namnet antyder fungerar detta enzym bäst vid ett alkaliskt pH, och därför är enzymet praktiskt taget inaktivt i blodet. Alkaliska fosfataser verkar genom att spjälka fosfor, vilket skapar en alkalisk miljö. De återfinns främst i levern och skelettet, där tarmens enzymer bidrar med upp till 20 % av den totala aktiviteten; andra vävnadsbäddar inkluderar njurar, placenta, binjurebark och lungor.

Ursprunget av alkaliskt fosfatas i serum har intresserat många arbetare ända sedan H. D. Kay (1929) och W. M. Roberts (1930) visade att en förhöjd serumaktivitet fanns vid vissa sjukdomar i skelettet och i hepatobiliärsystemet. Man har länge insett att alkaliskt fosfatas i serum uppstår från vävnader som är rika på enzymet, och detta enzyms ursprung är intimt förknippat med de mekanismer genom vilka serumaktiviteten ökar vid hälsa och sjukdom.

För att kunna tillhandahålla högkvalitativ, kostnadseffektiv (skattemässig och icke skattemässig) hälso- och sjukvård är det viktigt för alla praktiserande läkare att ha ett rationellt tillvägagångssätt för en lämplig utvärdering av förhöjt alkaliskt fosfatas i serum. Tolkningen av alla medicinska tester bör göras inom ramen för patientens kliniska sammanhang. Den första utvärderingen av en patient med förhöjt alkaliskt fosfatas måste därför omfatta en bedömning av patientens symtom, riskfaktorer, samtidiga tillstånd, mediciner eller läkemedelsanvändning, anamnes och fysiska undersökningsfynd och till och med övervägandet att det eventuellt kan vara ett laboratoriefel.

A. Vilken är differentialdiagnosen för detta problem?

Alkalisk fosfatas är brett fördelat i hela kroppen och är normalt rikligt förekommande i leverparenkymet, osteoblaster, tarmslemhinnor, placentaceller och njurepitel. Även om den primära betydelsen av att mäta alkaliskt fosfatas är att kontrollera möjligheten till bensjukdom eller leversjukdom, bör man vid upprättandet av en differentialdiagnos fokusera på den patologi (se nedan för orsaker till normala, fysiologiska förhöjningar) som finns på varje plats där enzymerna finns. Eftersom alkaliskt fosfatas vanligtvis mäts kollektivt inom ”leverfunktionstester” kan det vara till hjälp att börja med att organisera diagnoserna i hepatobiliära och icke-hepatobiliära orsaker till förhöjt alkaliskt fosfatas.

Hepatobiliära orsaker till förhöjt alkaliskt fosfatas kan ytterligare delas in i kolestatisk/kongestiv leversjukdom eller infiltrativ leversjukdom:

Kolestatisk/kongestiv sjukdom:

• Obstruktion av gallgångarna (intrahepatiska eller extrahepatiska)

• Hepatit (viral, parasitär, alkoholinducerad, abscessassocierad)

• Primär gallcirrhos

• Primär skleroserande kolangit

• Medicininducerad (inklusive total parenteral nutrition)

• Kongestiv hepatopati/kongestiv hjärtsvikt

• Non-hepatobiliär sepsis

• Postoperativ kolestas

• Organavstötning efter transplantation

• Vuxna gallgångsopeni

• Ärftliga störningar av kolestas

Infiltrativ sjukdom:

• Metastaser till levern

• Primär malignitet (lymfom, hepatocellulärt karcinom)

• Sarkoidos, tuberkulos, och andra granulomatösa sjukdomar

• Fettlever

• Amyloidos

Non-hepatobiliära orsaker till förhöjt alkaliskt fosfatas kan delas in i osteoblastiska/beniga sjukdomar och icke beniga, icke leversjukdomar:

Osteoblastisk/benig sjukdom:

• Pagets sjukdom (historiskt känd som osteitis deformans)

• Psykiologisk och patologisk bentillväxt (läkning av frakturer, osteoblastiska bentumörer, metastaserande cancer till benet, myelom, osteomalaci)

• Hypertyreoidism

• Hyperparatyrodism (osteitis fibrosa cystica)

• Chronisk osteomyelit

• Vitamin D-brist

• Behandling av osteoporos

• Akromegali

Non-ben, icke leversjukdom:

• Gastrointestinal inflammation (ulcerationer, inflammatorisk tarmsjukdom)

• Cancer (bronkogenisk cancer, bröstcancer, tjocktarmscancer, äggstockscancer, livmoderhalscancer, prostata)

• Hyperfosfatemi

• Perniciös anemi

• Myokard-, njur- och ibland lunginfarkt

• Njurinsufficiens (njurosteodystrofi, nedsatt clearance)

B. Beskriv ett diagnostiskt tillvägagångssätt/en diagnostisk metod för patienten med detta problem.

När en förhöjning av alkalisk fosfatas i serum upptäcks måste den tolkas i den kliniska inställningen av patientens historiska fynd och fysiska undersökning. Den enzymatiska aktiviteten hos alkaliskt fosfatas stimuleras i vävnader under aktiv metabolism, och som sådan finns det både fysiologiska och patologiska orsaker till förhöjningar av detta enzym. Det första steget i det diagnostiska tillvägagångssättet bör därför vara att utvärdera om det finns fysiologiska orsaker till förhöjningen.

1. Bedöm om det finns fysiologiska orsaker till förhöjningen:

Mät i fastande tillstånd: Den alkaliska fosfatasnivån i serum kan öka (upp till två gånger den övre gränsen för normalvärdet) efter intag av mat, särskilt hos patienter med blodgrupp O eller B, till följd av det intestinala isoenzymet.

Använd åldersanpassade referenspopulationer för intervall: Hos barn är den alkaliska fosfatasaktiviteten i serum avsevärt förhöjd och korrelerar väl med bentillväxthastigheten. Dessutom har patienter över 60 år något högre värden (upp till 1,5 gånger normalvärdet) än yngre vuxna. För närvarande krävs separata referensområden endast för barn, baserat på ålder och kön; ett enda referensområde är tillräckligt för vuxna över 25 år.

Använd lämpliga referensområden för gravida patienter: Kvinnor i den tredje trimestern av graviditeten har förhöjda alkaliska fosfatasnivåer (ökningar upp till 2-3 gånger normalvärdet) på grund av ett inflöde av placentans alkaliska fosfatas. Ett separat referensområde krävs för gravida patienter.

Säkerställ en icke-genetisk orsak från familjehistoria: Det finns rapporter om en godartad familjär förhöjning av alkaliska fosfatasnivåer i serum på grund av ökade nivåer av intestinal alkaliskt fosfatas.

2. Bestäm källan till alkaliskt fosfatas:

På grund av de olika källorna till enzymet är det första steget för att bestämma en icke-fysiologiskt förhöjd nivå av alkaliskt fosfatas att identifiera källan till förhöjningen. Elektroforisk separation i olika isoenzymer på polyakrylamidgel eller Sepharose är det känsligaste och mest specifika sättet att göra detta; dessa tester är dock inte allmänt tillgängliga och används inte ofta. Hepatiskt ursprung kan i dessa fall utvärderas genom att man får en serumnivå av γ-glutamyltransferas eller 5′-nukleotidas.

Båda nivåerna av dessa enzymer är vanligen förhöjda parallellt med förhöjningen av den alkaliska fosfatasnivån hos patienter med hepatobiliära sjukdomar. Om man finner en förhöjd nivå av alkaliskt fosfatas i serum men en normal nivå av γ-glutamyltransferas eller 5′-nukleotidas i serum bör man göra en utvärdering för icke-hepatobiliära orsaker till förhöjt alkaliskt fosfatas.

Alternativt kan källan identifieras med hjälp av tester som innefattar värmedenaturering av enzymet. Om man finner en förhöjd nivå av alkaliskt fosfatas i serum hos en patient med en värmestabil fraktion tyder det starkt på att placenta eller en tumör (Regan isoenzym) är källan. Mottagligheten för inaktivering genom värme ökar för de alkaliska fosfataserna i tarmen, levern och benet, där benet är det överlägset känsligaste. Detta test är opålitligt och varken känsligt eller specifikt som ovanstående testning.

3. Utvärdera den vävnadsspecifika alkaliska fosfatasförhöjningen:

Hepatiskt alkaliskt fosfatas:

Om det konstateras att det överskott av alkaliskt fosfatas har sitt ursprung i levern bör patienten utvärderas med avseende på kolestatisk eller infiltrativ leversjukdom. Initial testning bör inkludera ett ultraljud i höger övre kvadrant, som kan bedöma gallgångarna samt leverns parenkym, samt en antimitokondriell antikropp, som i hög grad tyder på primär biliär cirros.

Ett fynd av dilatation av gallgångarna tyder på förekomst av obstruktion av gallträdet. I denna situation, eller vid förekomst av koledokolithiasis, bör endoskopisk retrograd kolangiopankreatografi vara nästa test för att identifiera orsaken till obstruktionen och, om möjligt, ingripa.

Patienter med serum antimitokondriella antikroppar bör genomgå leverbiopsi för att bekräfta diagnosen primär biliär cirros.

Om både serum antimitokondriella antikroppar är negativa och ultraljudet i högra övre kvadranten inte avslöjar någon abnormitet, ska graden av förhöjning av nivån av alkaliskt fosfatas i serum bedömas. Om nivån ligger >50 % över den normala nivån i mer än 6 månader rekommenderas en leverbiopsi och antingen endoskopisk retrograd kolangiopankreatografi eller kolangiopankreatografi med magnetisk resonans. Om den alkaliska fosfatasnivån är lägre än detta, resultaten av alla andra leverenzymtester är normala och patienten inte har några symtom, kan man fortsätta med enbart observation.

Non-hepatiskt alkaliskt fosfatas:

Då förhöjningar av alkaliskt fosfatas i serum huvudsakligen härstammar från levern och benet, bör man fokusera på orsaker till höga isoenzymer i benet om förhöjningen bestäms vara av icke-hepatiskt ursprung och det inte finns någon annan tydlig källa.

Benisoenzymet i benet är förhöjt som ett resultat av ökad osteoblastisk aktivitet. De högsta totalvärdena har hänförts till Pagets sjukdom och osteomalaci/rikets, med nivåer som korrelerar med sjukdomens omfattning på skelettundersökningar och med parametrar för benresorption. Utöver dessa sjukdomsprocesser bör utvärdering av skeletthälsa och specifika bensjukdomar eftersträvas inom ramen för patientens kliniska sammanhang.

För övrigt, när det gäller diagnosen av orsaker till förhöjt alkaliskt fosfatas som inte är knä- eller leverrelaterade, kan det diagnostiska arbetet vara mycket omfattande och bör vägledas av patientens kliniska sammanhang.

Historisk information som är viktig vid diagnosen av detta problem.

En fullständig anamnes är kanske den enskilt viktigaste delen av utvärderingen av patienten med förhöjda nivåer av alkaliskt fosfatas i serum, med särskilt fokus på de vanligaste orsakerna enligt ovan.

När det gäller hepatiska orsaker till förhöjt alkaliskt fosfatas bör den kliniska anamnesen fokusera på symtomen på leversjukdom – deras karaktär, mönster för insjuknande och progression – och de associerade riskfaktorerna. Symtomen på leversjukdom omfattar konstitutionella symtom som trötthet, svaghet, illamående, dålig aptit, illamående samt mer leverspecifika symtom som gulsot, mörk urin, ljus avföring, klåda, buksmärta och uppblåsthet. Viktiga riskfaktorer som bör eftersökas i anamnesen är detaljer om alkoholanvändning, läkemedel (inklusive växtbaserade preparat, receptbelagda läkemedel, olagliga läkemedel och receptfria läkemedel), personliga vanor, sexuell aktivitet, resor, parenteral exponering, nyligen genomförd kirurgi, nyligen genomförd resehistoria och familjehistoria med leversjukdom.

Bedömning för osteoblastiska/benrelaterade orsaker bör fokusera på symtom på benskörhet, anamnes på frakturer, bendeformiteter, muskelspasmer, kramper, gångsvårigheter, artrit och domningar/prickningar. Många av dessa patienter är dock asymtomatiska.

Fysiska undersökningsmanövrer som sannolikt är användbara för att diagnostisera orsaken till detta problem.

Fysisk undersökning kompletterar vanligtvis snarare än ersätter behovet av ytterligare diagnostiska tillvägagångssätt under utvärderingen av ett förhöjt alkaliskt fosfatas i serum. Typiska fynd vid leversjukdom är ikterus, hepatomegali, hepatisk ömhet, splenomegali, spindelvulster, palmarerytem, excoriationer, muskelförtvining, ascites, ödem, dilaterade bukvener, asterixis, förvirring, gynekomasti, testikelatrofi. Skelettundersökning kan avslöja benömhet eller deformationer.

Laboratoriska, radiografiska och andra tester som sannolikt är användbara för att diagnostisera orsaken till detta problem.

Se ovan under diagnostiskt tillvägagångssätt.

C. Kriterier för diagnostisering av varje diagnos i metoden ovan.

Att ha ett högt index av misstanke om särskilda sjukdomar hjälper till att vägleda det diagnostiska arbetet. Här ingår diagnostiska metoder relaterade till vanliga sjukdomar som presenteras med förhöjt alkaliskt fosfatas i serum:

Kolestatisk/kongestiv leversjukdom:

• Obstruktion av gallgångarna: Dilatation kan initialt visualiseras med ultraljud och bekräftas med endoskopisk retrograd kolangiopankreatografi eller magnetresonans-kolangiopankreatografi, som också kan diagnostisera etiologin.

• Primär biliär cirros:Närvaron av anti-mitokondriella antikroppar i samband med förhöjt alkaliskt fosfatas utan uppenbara avvikelser bör föranleda en leverbiopsi för att påvisa destruktion av gallgångarna och granulomatös kolangit, vilket är diagnostiskt och viktigt för att stadieindelningen av sjukdomen ska fungera.

• Primär skleroserande kolangit: p-ANCA är positiv hos de flesta patienter, även om endoskopisk retrograd kolangiopankreatografi eller magnetresonanskolangiopankreatografi som påvisar multifokala pärlformade gallgångsstrikturer är diagnostisk.

• Medicineringsinducerad: Det finns mer än 600 mediciner som rapporterats orsaka leverskador. Det är viktigt att vara medveten om biverkningarna av läkemedel (både receptbelagda och receptfria). Diagnos av läkemedelsinducerad leverskada kräver ofta att man utesluter virala, toxiska, kardiovaskulära, ärftliga och maligna orsaker. I klinisk praxis utförs ofta ett försök utan det misstänkta läkemedlet följt av en förnyad kontroll av det alkaliska fosfataset i serum.

Infiltrativ leversjukdom:

Primär malignitet och metastaser till levern: Dessa lesioner påvisas vanligen på ultraljud, ibland kräver de biopsi för en vävnadsdiagnos

Sarkoidos: Lesioner kan ses på ultraljud, vilket ofta kräver en leverbiopsi, som påvisar de karakteristiska icke-kaskadeformiga granulomerna, för att kunna särskilja från malignitet. Uteslutning av läkemedel och andra orsaker till granulomatös sjukdom bör också ske.

Fettlever: Olika radiografiska metoder kan påvisa förekomst av fett i levern, vilket ofta ses på ultraljud i högra övre kvadranten. Fettlever kan förknippas med fetma, diabetes, alkoholintag, kemoterapi.

Amyloidos: Hepatomegali kan påvisas på röntgenundersökningar som kan visa inhomogen leverpåverkan. En leverbiopsi som visar dubbelfränsenhet med Kongorödfärgning fastställer diagnosen; den fastställer dock inte typen av amyloidos. Därför är fett-, hud- eller rektalbiopsier att föredra om det är möjligt.

Osteoblastisk/benig sjukdom:

Pagets sjukdom: Diagnosen ställs i första hand genom att påvisa karakteristiska bendeformiteter på radiologisk avbildning i samband med serummarkörer för benomsättning.

Fysiologisk och patologisk bentillväxt: Vanligtvis bekräftas diagnosen med röntgenundersökningar.

Hypertyreoidism: Diagnostiseras med serummätning av sköldkörtelstimulerande hormon och tyroxin.

Hyperparatyreoidism: Diagnostisera med serummätning av kalcium och bisköldkörtelhormon.

D. Överutnyttjade eller ”bortkastade” diagnostiska tester i samband med utvärdering av detta problem.

N/A

A. Hantering av det kliniska problemet Förhöjt alkaliskt fosfatas.

Läkaren stöter sällan på akuta tillstånd med ett isolerat förhöjt alkaliskt fosfatas som måste behandlas före lämplig diagnostisk utredning. Vid akuta tillstånd i samband med förhöjt alkaliskt fosfatas (t.ex. akut leversvikt, icke-hepatobiliär sepsis, tyreotoxikos) kommer det att finnas andra, mer specifika fynd som kan vägleda läkaren till specifika behandlingsplaner.

B. Vanliga fallgropar och biverkningar av behandlingen av detta kliniska problem.

N/A

IV. Vad finns det för bevis?

”AGA Technical Review on the Evaluation of Liver Chemistry Tests”. Gastroenterology. vol. 123. 2002. s. 1367-1384.

Friedman, SL, McQuaid, KR, Grendell, JH. ”Current Diagnosis and Treatment in Gastroenterology”. McGraw Hill. 2003.

Kaplan, MM. ”Alkalisk fosfatas”. The New England Journal of Medicine. vol. 286. 1972.

Kasper, DL, Braunwald, E, Fauci, AS. ”Harrison’s Principles of Internal Medicine”. McGraw Hill. 2005.

Pratt, DS, Kaplan, MM. ”Utvärdering av onormala leverenzymvärden hos asymtomatiska patienter”. The New England Journal of Medicine. vol. 342. 2000. pp. 1266-1271.

Sarac, F, Saygili, F. ” Causes of High Bone Alkaline Phosphatase”. Bioteknik och bioteknisk utrustning. vol. 21. 2007. 194-197.