Abstract

Och även om traditionell kinesisk medicin (TCM) och västerländsk medicin har utvecklats på olika filosofiska grunder och resonemangsmetoder har en ökande mängd vetenskapliga data börjat avslöja gemensamma nämnare. Nya vetenskapliga bevis har bekräftat giltigheten och identifierat de molekylära mekanismerna i många gamla TCM-teorier. Ett exempel är begreppet ”njurar styr ben”. Här diskuterar vi de molekylära mekanismer som stöder denna teori och dess potentiella betydelse för behandling av komplikationer vid kronisk njursjukdom (CKD) och diabetes mellitus. Två signalvägar som är väsentliga för kalciumfosfatmetabolismen kan förmedla njurarnas effekt på benhomeostasen, varav den ena kräver renal produktion av bioaktivt D-vitamin och den andra involverar en endokrin axel baserad på njuruttryckt Klotho och benutsöndrad fibroblasttillväxtfaktor 23. Störningar i någon av dessa vägar kan leda till obalans mellan kalcium och fosfat och vaskulär förkalkning, vilket påskyndar den metabola bensjukdomen. Kinesisk örtmedicin är en tilläggsbehandling som används i stor utsträckning för att behandla CKD och diabetes. Våra resultat visar de terapeutiska effekterna och de underliggande mekanismerna hos en kinesisk örtberedning, Shen-An-extrakt, vid diabetisk nefropati och renal osteodystrofi. Vi anser att den smarta kombinationen av österländska och västerländska koncept är mycket lovande för att inspirera till nya idéer och terapier för att förebygga och behandla komplikationer av CKD och diabetes.

1. ”Njurar styr ben”-teorin i traditionell kinesisk medicin

I traditionell kinesisk medicin (TCM) är benens tillväxt och utveckling interrelaterade med njurarnas funktion. Detta koncept dök först upp i den gula kejsarens inre klassiker. Denna bok skrevs före 100 f.Kr. men anses fortfarande vara den viktigaste pelaren inom TCM eftersom den etablerade de grundläggande TCM-teorierna som fortfarande är mycket relevanta och inspirerar nya terapeutiska idéer idag. I det första kapitlet i den inre klassikern påpekades det inneboende sambandet mellan det mänskliga livets naturliga utveckling (när det gäller tillväxt, utveckling, reproduktion och åldrande) och förändringar i benförhållandena och att båda styrs av njurens essens (dvs. Kidney Jing). Detta är ursprunget till den teori som kallas ”njurarna lagrar essensen och styr benen”. I korthet kallar vi den för ”Kidneys Govern Bones”.”

Betydelsen av ”Kidneys Govern Bones” är tvåfaldig . I en bred bemärkelse lagrar njurarna Essens. Njurarnas Essens består av Essens före himlen och Essens efter himlen. Pre-Heaven Essence hänvisar till de genetiska faktorer och konstitutionella förhållanden som ärvts från föräldrarna före födseln. Med ”Post-Heaven Essence” avses den näring som tas emot från livsmedel och den fysiologiska reserv/det fysiologiska överskott som genereras av kroppens metaboliska funktioner efter födseln. Kidney Essence är den kritiska substans och grund som ligger till grund för hela det mänskliga livet, inklusive tillväxt, utveckling, reproduktion, åldrande och alla funktioner. Njuressensen genererar njur-Qi, som omvandlas till njur-Yin och njur-Yang. Kidney Yang främjar och driver tillväxten, och Kidney Yin fuktar och ger näring åt organ och vävnader. De är ömsesidigt styrande och beroende av varandra. Ett känsligt samspel mellan de två säkerställer att kroppen förblir i ett ständigt föränderligt men ändå omedelbart balanserat tillstånd. Brist på njuressens eller störningar i Yin-Yang-balansen kan påverka utvecklingen av kroniska sjukdomar och påskynda åldrandet. Å andra sidan är njuressensen i snäv bemärkelse avgörande för skelettets utveckling. Kidney Essence i sitt överflöd kan ge näring åt benmärgen och stärka benstrukturen. Brist på njuressens kan bidra till sen stängning av fontanellen och osteomalaci hos barn och osteoporos och ökad risk för frakturer hos äldre.

Med utgångspunkt i denna teori har generationer av TCM-läkare betonat tonifiering av njuressens för behandling av olika benstörningar och kroniska sjukdomar och har även använt denna strategi för att bromsa åldrandeprocesser. Denna strategi har konsekvent visat sig vara effektiv i klinisk praxis. Gu Sui Bu (Drynaria fortunei), en njurtoniserande ört, kan till exempel främja differentiering och mognad av osteoblaster och förbättra benmassan och benstyrkan . Örter som tonifierar njurar Yang, till exempel Xian Mao (Curculigo orchioides), Yin Yang Huo (Herba Epimedii), Ba Ji Tian (Morinda officinalis), Rou Cong Rong (Cistanche deserticola), Du Zhong (Eucommia ulmoides), Bu Gu Zhi (Psoralea corylifolia), Huang Qi (Astragalus membranaceus), Tu Si Zi (Cuscuta chinensis) och Xu Duan (Dipsacus asper) samt örter som tonifierar njurarnas Yin, till exempel Nu Zhen Zi (Fructus Ligustri Lucidi), ger ett betydande skydd mot åldersrelaterad och läkemedelsinducerad osteoporos. Liao et al. undersökte 115 327 patienter i Taiwan som hade nyligen diagnostiserade frakturer . Fem procent av dessa patienter använde kinesisk örtmedicin som komplement för behandling av frakturer. Dessa patienter återhämtade sig betydligt snabbare och hade lägre sjukvårdskostnader under de sex månaderna efter frakturen, jämfört med patienter som inte använde örtmedicin. Intressant nog var också förekomsten av kardiovaskulära komplikationer, kronisk obstruktiv lungsjukdom, diabetes mellitus och stroke betydligt lägre hos de örtbehandlade patienterna.

2. Molekylära mekanismer för ”Kidneys Govern Bones”: D-vitamin och FGF23-Klotho

”Kidneys Govern Bones” är en urgammal teori som har klarat tidens prövning i klinisk praxis inom kinesisk medicin. Hur man ska förstå denna teori i samband med den moderna vetenskapens biokemiska och molekylära mekanismer har dock varit en spännande fråga.

Den framgångsrika behandlingen av rakitis hos barn och osteomalaci hos vuxna med hjälp av D-vitamin illustrerar en viktig roll som njurarna spelar i benhomeostasen. Vitamin D3 syntetiseras i epidermis som svar på UV-B, omvandlas till 25(OH)D3 i levern och transporteras sedan till njurarna där det omvandlas till det biologiskt aktiva D-vitaminet, 1,25(OH)2D3, även känt som kalcitriol. Calcitriol och parathormon (PTH) ger en noggrann kontroll av plasmakalciumnivåerna genom en negativ återkopplingsslinga som reglerar tre vägar: intestinal upptagning, renal reabsorption och skelettets frisättning av kalcium och fosfat. Calcitriol kan höja plasmanivåerna av kalcium och fosfat, vilket resulterar i mineralisering av skelettet och större bentäthet (granskad i ). Inom kinesisk medicin leder njur-Qi-brist, eller dålig njurfunktion, till patologiskt låga kalcitriolnivåer, vilket leder till osteoporos och osteomalaci. Därför är vitamin D3 mindre effektivt för behandling av bensjukdomar som orsakas av kronisk njursvikt, eftersom det inte kan göras aktivt av njurarna. För dessa patienter är kalcitriol eller dess aktiva analoger ett bättre behandlingsalternativ.

Upptäckter sedan 2000 har identifierat en ny endokrin axel mellan ben och njurar, vilket ger ytterligare insikt i de molekylära mekanismer som ligger till grund för teorin om att ”njurar styr ben”. Denna ben-njure-axel, som bygger på benutsöndrat FGF23 och njuruttryckt Klotho, spelar en avgörande roll för kalciumfosfatmetabolismen och reglering av D-vitamin .

Fibroblast growth factors (FGFs) är en mångsidig familj av intracellulära, autokrina/parakrina och endokrina faktorer som reglerar celltillväxt, omvandling och metabolism. FGF23, en medlem av FGF19-subfamiljen av endokrina FGF:er, utsöndras huvudsakligen av osteoblaster och osteocyter . Endokrina FGF:er kräver kofaktorer för stabil bindning till FGF-receptorer (FGFR:er) och efterföljande lokal signalering. Kofaktorernas uttrycksprofiler bestämmer signaleringsspecificiteten hos endokrina FGF:er .

En FGF-kofaktor är Klotho, ett ”antiaging”-protein som upptäcktes 1997 . Klotho är ett transmembranprotein och en kofaktor för FGF23 och är viktig för kalciumfosfathomeostasen. Klotho uttrycks främst i njurarna, hjärnans plexus choroidus och bisköldkörteln. Klotho som uttrycks i njurarnas distala konvoluterade tubuli binder till FGF-receptor 1c (FGFR1c), som omvandlar FGFR1c till en FGF23-specifik receptor . Njurarna blir därför ett målorgan för FGF23 som utsöndras av ben.

Bindning av FGF23 till Klotho/FGFR1c har två viktiga fysiologiska effekter . För det första hämmas den renala reabsorptionen av fosfat, vilket ökar fosfatutsöndringen och sänker fosfatnivåerna i serum. För det andra nedreglerar FGF23 kalcitriolproduktionen i njurarna, medan kalcitriol uppreglerar skelettuttrycket av FGF23. Förutom den välkända negativa återkopplingsslingan mellan PTH och D-vitamin bildar således FGF23 och D-vitamin ytterligare en negativ återkopplingsmekanism som ger en exakt reglering av serumkalcium. I korthet minskar FGF23 D-vitaminnivåerna genom att reglera den enzymatiska omvandlingen av 25(OH)D3 till 1,25(OH)2D3 (biologiskt aktivt kalcitriol) och 24,25(OH)2D3 (biologiskt inaktivt). Tillsammans spelar FGF23-Klotho, D-vitamin och PTH viktiga roller för att upprätthålla kalcium-fosfathomeostasen (figur 1).

Figur 1

Ett förenklat diagram som visar regleringen av kalcium och fosfat i serum av parathormon, D-vitamin och FGF23. PTH: parathormon; PTG: bisköldkörtel; Ca: kalcium; P: fosfat.

FGF23 och Klotho är också viktiga för att främja utveckling och bromsa åldrande . Klotho knockout-möss och FGF23 knockout-möss uppvisar ett liknande mönster av hyperfosfatemi och omfattande vaskulär förkalkning . Dessutom uppvisar Klotho knockoutmöss en avtrubbad tillväxt och för tidigt åldrande . De åldersassocierade fenotyperna omfattar osteoporos, lungemfysem, hypogonadism, hudatrofi och för tidig död. Nya studier har börjat visa på liknande roller för Klotho hos människor. Barn med organisk brist på tillväxthormon har till exempel betydligt lägre Klotho-nivåer i serum än normala barn . En storskalig studie av 2734 äldre vuxna (i åldern 71-80 år) visade ett direkt samband mellan plasmakoncentrationer av Klotho och knästyrka över tid, vilket tyder på Klothos potentiella roll när det gäller att modifiera skelettmuskelstyrkan .

Dessa vetenskapliga resultat påminner om TCM-teorin om att ”njurarna styr benen”. De kliniska manifestationerna av njuressensbrist, inklusive trötthet, försenad tillväxt och utveckling, smärta och svaghet i nedre delen av ryggen och knäna samt tidigt åldrande , är slående lika fenotypen för Klotho-brist. Därför föreslår vi att Klotho åtminstone delvis ligger till grund för begreppet Kidney Essence . Enligt denna teori omvandlas Kidney Essence till Kidney Qi, vilket på molekylär nivå motsvarar att Klotho omvandlas av FGFR1c till en FGF23-receptor med hög affinitet, som binder till FGF23 för att uppfylla funktionen att reglera kalciumfosfatmetabolismen. Med andra ord sker processen ”Njurar styr ben” delvis genom Klotho som uttrycks i njurarna och FGF23 som härrör från ben. Njur Qi genererar vidare Kidney Yang och Kidney Yin. 1,25(OH)2D3 liknar Kidney Yang:s funktion att främja tillväxt och benstyrka, medan det biologiskt inaktiva 24,25(OH)2D3 liknar Kidney Yin i sin roll att begränsa produktionen av 1,25(OH)2D3. Kinesisk medicin betraktar förenklat den intrikata regleringen av kalciumfosfathomeostasen som en del av Yin-Yang-balansen som regleras av Kidney Essence.

Klotho finns också i löslig form. Övertygande studier visar att den viktigaste källan till lösligt Klotho är njurarna . Nivåerna av lösligt Klotho i urin och blod är starkt korrelerade med njurarnas Klotho-uttryck hos gnagare . Även om Klotho också kan produceras av bisköldkörteln hade kirurgiskt avlägsnande av bisköldkörteln hos människor med kronisk njursvikt ingen signifikant effekt på deras nivåer av lösligt Klotho . Eftersom lösligt Klotho är lätt att upptäcka och en minskning av dess nivå har visat signifikanta samband i tidiga faser av kardiovaskulära sjukdomar och njursjukdomar har det fått uppmärksamhet som en potentiell tidig diagnostisk markör för dessa sjukdomar.

3. Kronisk njursjukdom, diabetes mellitus, metabola benstörningar och FGF23-Klotho

Baserat på TCM-teorier, eftersom njurarna styr benen kan vi härleda att alla kroniska tillstånd med brist på njuressens sannolikt kommer att leda till benstörningar. Nya vetenskapliga studier har faktiskt gett övertygande bevis för att stödja denna uppfattning. Kronisk njursjukdom (CKD) och diabetes mellitus är två exempel som visar på sambandet mellan brist på njurar och onormal benmetabolism.

CKD, som definieras som en gradvis förlust av njurfunktionen över tid, är ett globalt folkhälsoproblem som drabbar 5-10 % av världens befolkning . CKD utvecklas i fem svårighetsgrader som kännetecknas av nivåerna av glomerulär filtrationshastighet (GFR), proteinuri och patologiska avvikelser i njurarna. CKD i stadium 5, även känt som njursjukdom i slutskedet (ESRD), kräver dialys eller njurtransplantation. Ur ett TCM-perspektiv är njuressensbrist ett huvuddrag i CKD.

Diabetes mellitus har blivit en epidemi i modern tid. I synnerhet typ 2-diabetes mellitus (T2DM) drabbar 370 miljoner människor i världen . Kina var en av de första kulturerna som erkände diabetes . TCM-teorin definierar brist på njuressens som en av huvudorsakerna till diabetes, genom oförmågan att generera tillräckligt med njur-Qi för att kontrollera glukosmetabolismen. Denna brist på njuressens är ytterligare uttalad vid diabetisk nefropati. Trots bättre kontroll av blodglukosnivåerna med hjälp av mediciner utvecklar 42 % av de amerikanska patienterna med diabetes njursjukdom . Diabetisk nefropati är den vanligaste orsaken till CKD i utvecklade länder och står för 25-40 % av ESRD-fallen .

Metabola bensjukdomar är vanliga vid CKD och diabetes. Den kan yttra sig i olika former, inklusive onormal kalciumfosfatmetabolism, vaskulär förkalkning och renal osteodystrofi.

Vaskulär förkalkning är en utbredd men dold presentation av skelettsjukdom, som i själva verket är en form av intravaskulär, extraskeletal, ektopisk ossifikation. Som en oberoende riskfaktor för sjuklighet och dödlighet är vaskulär förkalkning särskilt vanlig vid ESRD och T2DM och bidrar till mikro- och makrovaskulära komplikationer av diabetes . Även om det en gång betraktades som en passiv process av kalkavlagring på kärlväggen har en myriad av studier sedan 1990-talet tydligt visat att vaskulär förkalkning är en aktivt reglerad patofysiologisk process som återger kondroosteogenesen i aterosklerotiska artärer och klaffar (se ).

Klotho-brist, som en del av njuressensbrist, är vanligt förekommande vid CKD och diabetes och kan spela en viktig roll i utvecklingen av metabola bensjukdomar. Många studier har visat en samtidig nedgång hos CKD-patienter av Klotho-uttryck och njurfunktion . Upplösliga Klotho-nivåer har visat sig vara positivt korrelerade med GFR och negativt korrelerade med albuminnivåer i urinen. Lägre Klotho-nivåer i serum observeras också ofta hos diabetiker, och detta är särskilt tydligt i närvaro av diabetisk nefropati när njurfunktionen har försämrats .

Som diskuterats ovan leder Klotho-brist i njurarna till minskad FGF23-medierad signalering. Därför bryts korsgången mellan njurar och ben. De mekanismer som reglerar kalciumfosfathomeostasen och i synnerhet som förhindrar hyperfosfatemi störs. Följaktligen uppstår en obalans mellan kalcium och fosfat som yttrar sig i form av hyperfosfatemi och hypokalcemi. Å ena sidan stimulerar denna obalans intravaskulär deponering av kalcium och fosfat och osteokondrocytisk differentiering, vilket påskyndar den vaskulära förkalkningen, som i sin tur förvärrar mikro- och makrovaskulära komplikationer av diabetes. Å andra sidan störs den normala processen för benmineralisering, vilket påskyndar utvecklingen av CKD:s mineral- och benstörning (CKD-MBD) (granskad i ).

Betydelsen av Klotho och FGF23 ligger delvis i möjligheten att deras dysreglering representerar de tidigaste förändringarna vid CKD och diabetisk nefropati, före påvisbara förändringar i D-vitamin och PTH och mycket tidigare än förekomsten av hyperfosfatemi och hypokalcemi . Klotho-brist, antingen på grund av minskade uttrycksnivåer eller genpolymorfismer som minskar FGF23-bindningskapaciteten , kan leda till FGF23-resistens och kompensatoriska ökningar av FGF23 i serum. Detta bidrar i sin tur till en minskning av kalcitriol och en sekundär ökning av PTH, vilket ytterligare stör kalciumfosfatmetabolismen (figur 2). Klotho-brist är således ett viktigt tidigt steg i utvecklingen av njursjukdom och en avgörande faktor för utvecklingen av diabeteskomplikationer . Klotho är därför inte bara en tidig diagnostisk markör utan också ett lovande terapeutiskt mål för CKD och diabetes. Faktum är att de senaste studierna som utforskar uppreglering av Klotho i djurmodeller av diabetes och diabetisk nefropati har visat lovande resultat när det gäller att skydda ö-cellerna i bukspottkörteln och minska njurfibrosen .

4. Kinesisk örtmedicin för diabetisk nefropati och CKD

Då brist på njuressens är en orsak till diabetes samt en konsekvens av diabetisk nefropati och CKD, är förbättring av njurfunktionerna genom tonifiering av njuressensen med örtmedicin en viktig TCM-behandlingsstrategi. Sådana växtbaserade formuleringar har använts i stor utsträckning i Fastlandskina och Taiwan som tilläggsbehandling vid behandling av diabetes och CKD .

En nyligen genomförd undersökning visade att under 1998-2008 hade 4 % av Taiwans befolkning T2DM, varav 13,9 % använde kinesisk örtmedicin för att komplettera konventionella behandlingar. Dessa T2DM-patienter hade betydligt lägre risk för njursvikt jämfört med dem som inte använde örtmedicin. I en annan studie testades Tianqi kapslar, en kinesisk örtberedning som innehåller 10 örtingredienser, på 420 personer med nedsatt glukostolerans i en dubbelblindad, randomiserad, placebokontrollerad studie. I slutet av den 12 månader långa behandlingen var andelen försökspersoner med normal glukostolerans betydligt högre i Tianqi-gruppen (63,13 %) jämfört med placebogruppen (46,60 %). Tianqi minskade risken för att utveckla T2DM med 32,1 %. Ingen toxicitet eller allvarliga biverkningar observerades. Denna studie visade på Tianqis säkerhet och dess potential att förebygga diabetes hos personer med nedsatt glukostolerans.

Våra kliniska studier har också visat på det terapeutiska värdet av kinesisk örtmedicin för behandling och förebyggande av CKD. Ett exempel är Shen-An-extrakt, en njurtonifierande, giftfri växtbaserade formulering som, som vi har visat, förbättrar njurfunktionen och de kliniska symtomen hos patienter med kronisk njursvikt.

Enligt TCM leder brist på njuressens vid diabetisk nefropati och CKD till att njurarna inte klarar av att hålla kvar essentiella ämnen (t.ex. albumin och röda blodkroppar) och att rensa bort grumlighet (dvs. metaboliska avfallsprodukter). Som ett resultat uppstår proteinuri och hematuri, och höga nivåer av avfallsprodukter ackumuleras i blodet. Denna uppfattning liknar förståelsen av CKD-patogenesen inom västerländsk medicin. Därför är TCM-strategin för behandling av CKD att tonifiera njurarna och dränera turbiditet, med andra ord att förbättra njurfunktionen och underlätta rensningen av avfallsprodukter. Formuleringen av Shen-An återspeglar detta koncept.

Shen-An-extrakt består av tre ingredienser, Yin Yang Huo (Herba Epimedii), Huang Qi (Astragalus membranaceus) och Da Huang (Rheum officinale, även känd som kinesisk rabarber). Herba Epimedii fungerar som huvudväxt, Astragalus membranaceus som biträdande ört och Rheum officinale som biträdande och sändande ört i deras hierarki av betydelse. Herba Epimedii, Astragalus membranaceus och Rheum officinale blandas i förhållandet 2 : 2 : 1 i förhållande till vikten av torra örter. Semibionisk extraktion (SBE) användes för att maximera extraktionshastigheten för huvud- och suppleantväxterna. Det optimala extraktionsförhållandet var 5 timmars vattenextraktion med tre på varandra följande steg, dvs. pH2-extraktion i 2 timmar, pH7-extraktion i 2 timmar och pH9-extraktion i 1 timme. Extraktionsgraden för Herba Epimedii och Astragalus membranaceus var 95,95 % respektive 95,62 %.

Herba Epimedii är en viktig ört i TCM-praxis för att tonifiera Kidney Yang och stärka benen. Icariin, den viktigaste bioaktiva föreningen i Herba Epimedii, har många terapeutiska aktiviteter som är osteoprotektiva, neuroprotektiva, immunoprotektiva och kardioprotektiva och som stöder reproduktiva funktioner . Skyddande effekter har också påvisats vid experimentell diabetisk nefropati . Astragalus membranaceus innehåller också ett brett spektrum av beståndsdelar med biologiska aktiviteter . Bland dem kan astragalus saponin IV (även känd som astragalosid IV) förbättra proteinuri och njurfibros i gnagarmodeller av diabetisk nefropati . Den traditionella användningen av Rheum officinale är att dränera grumlighet och avgifta kroppen. Nyligen genomförda studier har identifierat dess nefroprotektiva mekanismer, främst genom att främja utsöndring av ureumtoxin genom tjocktarmen och dämpa interstitiell njurfibros . Sammantaget förbättrar dessa tre ingredienser njurfunktionen och rensar bort avfallsprodukter.

Vi utförde en rad experiment för att förstå de terapeutiska mekanismerna hos Shen-An vid diabetisk nefropati och CKD. Först undersökte vi Shen-An i en musmodell av streptozotocininducerad diabetisk nefropati och jämförde tre doser av Shen-An och irbesartan (en angiotensin II-receptorantagonist) . Efter gavageadministration i 4 veckor hade Shen-An-extrakt ingen effekt på blodglukos men minskade signifikant urinalbumin, serumkreatinin (SCr) och glomerulärt sklerosindex. Det mest fördelaktiga resultatet observerades med den högre dosen av Shen-An, som var jämförbar med irbesartan. Ytterligare experiment visade att den nefroprotektiva effekten av Shen-An var korrelerad med dess undertryckande av transkriptionsaktivatorprotein 1 (AP-1), transformerande tillväxtfaktor β1 (TGF-β1) , och avancerad glycation end-product (AGE) uttryck i njurarna.

Vi undersökte sedan effekten av Shen-An i en råttmodell av njurosteodystrofi inducerad av 5/6 nefrektomi och vattenintag med hög fosforhalt . En månad efter 5/6 nefrektomi började råttor med kvarvarande njurar som fick vatten med hög fosforhalt att utveckla njursvikt (vilket framgick av markanta förhöjningar av ureakväve i blodet (BUN) och SCr och en signifikant minskning av kreatininclearance rate (CCR) och hemoglobin), hyperfosfatemi, hypokalcemi och hyperparatyreoidism, som alla fortsatte att förvärras under studieperioden. Dessa råttor uppvisade också omfattande histopatologiska förändringar i den kvarvarande njuren och utvecklade osteodystrofi, med en förlust av benmineraltäthet (BMD). Som förväntat fanns det en signifikant minskning av det renala Klotho-uttrycket och en ökning av det skelettmässiga FGF23-uttrycket. Två doser Shen-An och en dos kalcitriol påbörjades en månad efter 5/6 nefrektomi och fortsatte i 8 veckor. I slutet av studien korrigerade Shen-An delvis de onormala förändringarna i serumkalcium-, fosfat- och alkaliska fosfatasnivåerna, minskade den patologiska försämringen av njurarna och förbättrade avsevärt njurfunktionerna (BUN, SCr och CCR), anemi (hemoglobin) och bentäthet (BMD). Dessa förbättringar åtföljdes av delvis återställt renalt Klotho-uttryck och hämning av onormalt hög FGF23-produktion. Det är värt att notera att båda doserna av Shen-An gav ett större skydd än kalcitriol, och den låga dosen av Shen-An var bättre än den höga dosen.

Därmed har vår forskning visat att Shen-An-extrakt effektivt kan fördröja utvecklingen av diabetisk nefropati och förbättra kalcium-fosfatmetabolismen och njurfunktionerna vid renal osteodystrofi. Effekten är jämförbar med eller bättre än effekten av irbesartan och kalcitriol. De mekanismer som ligger till grund för dess skyddande effekt kan inbegripa uppreglering av renalt Klotho-uttryck, nedreglering av skelettets FGF23-uttryck och minskning av AP-1, TGF-β1 och AGE i njurarna.

5. Sammanfattning

Vitamin D och FGF23-Klotho-signalvägar har gett viktiga insikter om den vetenskapliga grunden för TCM-teorin ”Njurar styr ben” och har hjälpt oss att förstå hur vaskulära komplikationer och metabola bensjukdomar utvecklas vid CKD och diabetes mellitus. Kinesisk örtmedicin, såsom Shen-An-extrakt, tycks utöva sina terapeutiska effekter vid behandling av diabetisk nefropati och renal osteodystrofi åtminstone delvis genom dessa mekanismer.

Det är viktigt att påpeka att med förbättrad medvetenhet om och diagnostisering av diabetes, liksom bred användning av glukossänkande läkemedel, har majoriteten av diabetespatienterna väl hanterade blodsockernivåer. De typiska symtomen, till exempel polyuri, polydipsi och polyfagi, är inte längre förekommande. Trots dessa framsteg fortsätter mikrovaskulära och makrovaskulära komplikationer att utvecklas och har blivit de främsta orsakerna till sjuklighet och dödlighet hos diabetiker. På samma sätt är det nuvarande läget när det gäller behandlingen av CKD inte heller uppmuntrande. Det finns inget botemedel mot CKD. Nuvarande strategier som bygger på blockering av renin-angiotensinsystemet (RAS) kan endast fördröja uppkomsten av ESRD och orsakar ofta allvarliga biverkningar. Det finns därför ett akut behov av bättre behandlingar för båda sjukdomarna.

Det är vår förhoppning att en förnyad studie av TCM-teorier, örtformuleringar och ingredienser kommer att inspirera till nya idéer och terapier för behandling av diabetes och CKD. Integrativ medicin kan inte bara förbättra blodglukosnivåerna och njurfunktionen, utan vi tror också att en skicklig kombination av österländska och västerländska koncept är mycket lovande för att underlätta upptäckten av nya tillvägagångssätt som effektivt förebygger och behandlar långsiktiga komplikationer av diabetes och CKD.

Kompletterande intressen

Författarna förklarar att de inte har några konkurrerande intressen.

Acknowledgments

Denna forskning stöddes av Kinas nationella naturvetenskapliga stiftelse, projekt nr 81573907, och Hubei-provinsens naturvetenskapliga stiftelse, nyckelprojekt nr 2010CDA033.