… enligt Världshälsoorganisationen har fetman fördubblats sedan 1980 år 2008. Mer än 1,4 miljarder vuxna (35 %) i världen var dessutom överviktiga och 11 % var feta, och dessa tillstånd kan leda till flera olika typer av sjukdomar och död om de inte behandlas . Över 3,4 miljoner vuxna dör av fetmarelaterad död varje år och kan tillskrivas diabetes (44 %), hjärtsjukdomar (23 %) och cancer (upp till 41 %) . När det gäller cancer har studier visat att det finns ett nära samband mellan övervikt och ökad risk för cancer i matstrupe, bukspottkörtel, tjock- och ändtarmscancer, endometriecancer, bröstcancer och njurcancer . Fetma är också förknippat med icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD) och icke-alkoholisk steatohepa- titis (NASH) och utveckling av levercancer . Till dessa observationer kommer de direkta och indirekta kostnader som i slutändan påverkar den nationella produktiviteten . Fetma orsakas av en obalans mellan kaloriintag och kaloriförbrukning och en stillasittande livsstil. Dessutom har det dagliga kaloriintaget i västerländsk kost ökat successivt under de senaste 30 åren . Intressant nog har det totala intaget och intaget av mättade fettsyror i procent av energiförbrukningen minskat under de senaste 30 åren. Därför kommer ökningen av kaloriintaget troligen från en kost med hög kolhydrathalt. Detta stöds av uppgifter från USA:s National Center for Health Statistics, som visar en ökning av kolhydratintaget per dag med 67,7 g hos män och 62,4 g hos kvinnor mellan 1971 och 2004. I den västerländska kosten är sötningsmedel en viktig kolhydratkälla, och konsumtionen av sötningsmedel har ökat från 33 till 43 kg per person under de senaste 30 åren . De finns i bearbetade livsmedel, bakade varor, kryddor, läskedrycker, godis, mejeriprodukter och kon- centrerad fruktjuice. Fruktos utgör mer än 40 % av konsumtionen av sötningsmedel, och konsumtionen av majssirap med hög fruktoshalt (HFCS) har ökat med mer än 1000 % mellan 1970 och 1990 . Fram till 1960-talet förblev sackaros det vanligaste sötningsmedlet. Vid denna tid blev dock HFCS det föredragna sötningsmedlet på grund av dess större sötningskraft, längre hållbarhet, lägre kostnad och förmåga att bibehålla längre fukt i bakade livsmedel . Mellan 1950 och 2000 ökade t.ex. konsumtionen av läskedrycker från 37,9 liter till mer än 189,3 liter per år . Monosackariden kan sammanfattas som antingen sackaros (50 % fruktos och 50 % glukos) eller HFCS (55-65 % fruktos). Den parallella ökningen av konsumtion av HFCS och fetma under de senaste 30 åren har lett till att man har föreslagit ett samband mellan konsumtion av HFCS och sjukdomsutveckling hos människor. I denna översikt kommer vi att diskutera de kända fysiologiska effekterna av fruktos på grund av överkonsumtion i västerländsk kost. Fruktos metaboliseras på ett mycket annorlunda sätt än glukos, vilket innebär att dess metaboliska öde och verkan skiljer sig åt. I detta ljus kan fruktos delta i utvecklingen av det metabola syndromet bestående av viktökning, insulinresistens, hypertriglyceridemi och högt blodtryck , som i sin tur är förknippade med utvecklingen av diabetes , inflammation och lipogenes . Fruktos kan öka tarmens permeabilitet och endotoxinfrisättning och påverka mitokondriefunktionen, frisättning av proinflammatoriska cytokiner, insulinsignalering och DNA-skador. Uriksyrenivåerna ökar vid kost med hög fruktos, som är känd för att framkalla hypertension och kardiovaskulära problem eller för att minska neurogenesen i hippocampus . Dessutom har fruktos föreslagits vara delvis ansvarig för cancerutveckling, särskilt hepatocellulärt karcinom (HCC). Några av dessa fruktosens öden och potentiella effekter i fysiologi och sjukdom kommer att diskuteras ytterligare i nästa avsnitt. Även om glukos och fruktos har samma kemiska formler (C 6 H 12 O 6 ) skiljer sig deras kemiska struktur åt genom att en hemiacetalgrupp i position 1 i glukosens kolkedja byts ut mot en hemiketalgrupp i position 2 i fruktos . Dessutom är en väteatom i glukos utbytt mot den radikal CH 2 OH som finns i fruktos (figur 1). Dessa enkla strukturella förändringar resulterar i helt olika absorptions- och metaboliska egenskaper, vilket har grundläggande konsekvenser för cellfunktioner och sjukdomsprocesser för fruktos. När stora mängder socker anländer till tarmen klyvs de av disackarider till mindre enheter av glukos och fruktos. Glukos absorberas genom tarmen av en natriumberoende glukostransportör. Fruktos däremot absorberas i duodenum och jejunum av den fruktosspecifika transportören glukostransportör 5 (GLUT5) . Båda dessa ämnen kommer sedan in i leverns portalcirkulation, där de tas upp av levern eller färdas genom cirkulationen till andra organ genom den specifika lösningsmedelsbärarfamiljen 2 av GLUTs . Glukos transporteras in i hepatocyterna och de flesta andra celltyper av den glukosspecifika insulinberoende transportören GLUT4. När glukos absorberas i hepatocyterna genomgår det glykolys, där glukokinas fosforylerar glukos till glukos-6-fosfat som kan omvandlas till glykogen eller metaboliseras ytterligare genom pentosfosfatvägen (PPP) eller glykolys för att generera lipider, aminosyror och pyruvat och i slutändan energi i TCA-cykeln (tricarboxylsyracykeln). När glukoskoncentrationen i blodet är förhöjd frisätts insulin från betacellerna i bukspottkörteln. Detta ökar tätheten av glukostransportörer på cellernas yta för att underlätta upptaget av glukos. Likaså främjar det glykogenbildningen genom att öka transkriptionen av glukokinas via sterol regulatory element binding protein 1c-aktivitet och genom att indirekt hämma fosforyleringen av glukos-6-fosfat via fos- phofruktokinas genom nedströms produktion av ATP (adenosintrifosfat) och citrat . Fruktos däremot transporteras in i cellen av den insulinoberoende, fruktosspecifika trans- portören GLUT5, som har begränsad affinitet för andra sockerarter. Levern är den viktigaste platsen för fruktosmetabolismen och avlägsnar upp till 70 % av fruktosen från portalen, vilket gör att de återstående 30 % kan metaboliseras av andra vävnader. GLUT5 uttrycks i flera andra vävnader, bland annat i njurar, muskuloskeletala vävnader, testiklar, fett och hjärna . Det är viktigt att GLUT5 inte reagerar på insulin, vilket gör att upptaget av fruktos inte hämmas. I cellen fosforyleras fruktos till fruktos-1-fosfat av fruktokinas och klyvs sedan av aldolas B för att bilda glyceraldehyd och dihy- droxyacetonfosfat. Både glyceraldehyd och dihy- droxyacetonfosfat kan sedan antingen omvandlas till glycerol-3-fosfat eller glyceraldehyd-3-fosfat. Dessa triosefosfater kan metaboliseras ytterligare för att generera ryggraden för syntes av fosfolipider och triacylglycerol. Glycerol-3-fosfat kan producera acylglycerolmolekyler, som sedan används för lipo-proteinsyntes med mycket låg densitet . Glyceraldehyd-3-fosfat kan återgå till glykolysen för att producera pyruvat, acetyl-CoA, ATP och citrat genom TCA-cykeln. Vidare kan cytosoliskt acetyl-CoA tillhandahålla kol för de novo lipogenes (DNL) och långkedjiga fettsyror som förestras till triglycerider . Det är viktigt att glyceraldehyd-3-fosfatets inträde i glykolysen förbigår de två hastighetsbegränsande stegen glukokinas och glukos-6-fosfat . Dessutom är fruktokinas insulin- och citratoberoende, vilket gör att fruktokinas har en bibehållen och kontinuerlig aktivering och är okänsligt för negativa återkopplingsslingor. KHK finns dessutom i två isoformer, KHK A och C, där C är den viktigaste hepatiska isoformen och har en K m som är 10 gånger större än glukokinas . KHK använder ATP och tömmer snabbt de intracellulära ATP- och fosfatnivåerna på grund av sin höga fruktosmetabolism och ökar poolen av adenosindifosfat (ADP) och adenosinmonofosfat (AMP). Intressant nog är det så att KHK C är förhöjt i studier om hög-fruktoskost, metaboliserar fruktos mycket snabbt och sänker ATP-nivåerna. De resulterande höga AMP-nivåerna kan sedan aktivera AMP-deaminas-1 för att omvandla AMP till inosinmonofosfat och urinsyra. Urinsyra är känd för att delta i utvecklingen av hypertoni . Dessutom har studier med KHK A/C-nullmöss som fått en fett- och sackarosrik kost visat att kontrollmöss av vildtyp hade ökad inflammation, steatos och fibros, medan dessa förändringar förhindrades hos knock-out-mössen. Glukos kan lätt omvandlas till fruktos genom polyolvägen. Vägen består av två enzymatiska steg, där glukos metaboliseras av aldosreduc- tase till sorbitol och NADP + och därefter av sorbitaldehydrogenas för att generera fruktos. I fall där aldosreduktas är starkt uttryckt eller aktiverat i levern, t.ex. vid diabetes, är det troligt att fruktos som härrör från glukos kan ha oönskade metaboliska och inflammatoriska effekter. Till …