DISCUSSION

Forskningen om IGE har nästan uteslutande fokuserat på subsyndromen hos barn och ungdomar. Vuxna med isolerade eller sällsynta tonisk-kloniska anfall och negativa EEG-studier anses i allmänhet ha partiell epilepsi av osäker orsak, och IGE med vuxen debut skulle sällan övervägas. Vuxna patienter med en elektroklinisk bild som är förenlig med IGE representerar ofta återfall av epilepsi i barndomen; de novo IGE i vuxen ålder har dock rapporterats av flera utredare.6-,16 Försök att karaktärisera subsyndromen och genetiken hos fall som uppträder i vuxen ålder har varit sparsamma.7,10,16

På vår första anfallsklinik – som betjänar en population som huvudsakligen består av barn i sen barndom till vuxen ålder – började 28 % av våra fall av IGE vid 20 års ålder eller senare. Detta stämmer överens med Gastauts rapport från 1981 om att 35 % av hans IGE-fall började efter 18 års ålder, och av dessa började 95 % innan de var 50 år.6 Den relativt frekventa identifieringen av IGE med början i vuxen ålder på vår klinik hänger troligen samman med vår praxis att göra ett tidigt postiktalt EEG följt av ett EEG med sömnbrist i negativa fall. Detta leder till ett högre diagnostiskt utbyte i fall med första anfallet.3 Åldersfördelningen av anfallsdebut för våra fall i fig 1⇑ bör inte tolkas som den verkliga frekvensfördelningen i befolkningen, eftersom vår klinik är inriktad på ungdomar och vuxna och därför är fall av IGE med debut i barndomen (t.ex. frånvaroepilepsi i barndomen) underrepresenterade.

Det finns ingen tydlig åldersgräns där klassisk IGE slutar och sent insjuknande IGE börjar. Den internationella klassifikationen definierar inte åldersgränser för insjuknande i IGE-subsyndrom. Även om barndom eller ”juvenil” debut betonas har Janz schematiskt angett att han accepterar fall i början av tjugoårsåldern som en del av klassisk IGE.17 Ett liknande problem ses i mellanstadieåldern, med distinktionen mellan childhood absence epilepsy och juvenil absence epilepsy; den förstnämnda börjar typiskt sett vid fyra till åtta års ålder med frekventa (”pyknoleptiska”) frånvarotillfällen, och den sistnämnda vid 10 till 17 års ålder med sällsynta frånvarotillfällen. Barn med frekventa frånvarotillstånd som börjar vid 11 års ålder eller sällsynta anfall vid 9 års ålder gör det omöjligt att göra en tydlig åldersskillnad mellan barndoms- och juvenil frånvaroepilepsi.1,17 Vi valde 20 års ålder som ett pragmatiskt gränsår för ”vuxen” IGE. Fjorton fall började i epoken 20-25 år, och dessa unga vuxna fall kan inkludera en del av ”svansen” i fördelningen av klassisk ungdoms-IGE. I en nyligen publicerad artikel om sent insjuknande i IGE beskrevs patienter med en debutålder som varierade från 18 till 50 år, men med en median på 20 år, vilket tyder på att hälften av deras urval låg i epoken 18-20 år.16 Att vårt åldersval var rimligt antyds av en jämförelse mellan vår genetiska analys med och utan epoken tidigt i 20-årsåldern, där man inte såg någon skillnad (tabell 1⇑). När den genetiska arkitekturen och de faktiska generna som bestämmer särskilda syndrom i barndomen, tonåren och vuxenlivet är kända kan en bättre klassificering av IGE komma fram.

Och även om den nedre åldersgränsen för IGE i vuxen ålder kan debatteras är åldersfördelningen vid insjuknandet omfattande, där vårt äldsta fall var 75 år vid insjuknandet. Loiseau och medarbetare sökte efter fall av IGE som började efter 60 års ålder och hittade inga i sitt material, men identifierade fem fall i den europeiska litteraturen.9 Fem av våra 34 fall hade en debutålder efter 40 år; tre hade tonisk-kloniska anfall i vuxen ålder och två hade myoklonisk epilepsi i vuxen ålder. Anfallen var sällsynta i alla fem fallen och var provocerade i tre. Familjeanamnesen var positiv för epilepsi hos tre av de fem; frekvensen av drabbade släktingar av första och andra graden skiljde sig inte åt i detta lilla urval av fem jämfört med hela gruppen av sent insjuknande IGE (data visas inte).

Klassiska IGE-subsyndrom klassificeras enligt anfallstyp. På samma sätt kunde vi i våra fall av IGE med vuxen debut särskilja olika kliniska subtyper. Majoriteten av våra patienter (74 %) hade tonisk-kloniska anfall som enda manifestation av sin epilepsi. I Gastauts serie hade 98 % enbart nattliga ”grand mal”- eller tonisk-kloniska anfall, medan frånvaro eller myokloniska ryckningar var ovanliga.6 Däremot kunde vi identifiera sex fall (18 %) med myokloniska ryckningar och tonisk-kloniska anfall. Gilliam och medarbetare beskrev 11 vuxna med nytillkommen epilepsi med myokloniska ryckningar, tonisk-kloniska anfall och spikar och vågor eller polyspikar och vågor på EEG, och uppskattade att dessa fall utgjorde 0,5 % av alla nya remisser om epilepsi och 10 % av alla nya remisser om IGE.10

Bara tre av våra 34 fall hade frånvaroanfall. Frånvarostatus som uppstår de novo i vuxen ålder, särskilt hos kvinnor i medelåldern, har beskrivits.12-,14 Dessa patienter presenterar sig vanligtvis med ett förvirrat tillstånd och ögonlocksflimmer eller myoklonus av varierande svårighetsgrad. Panayiotopoulos et al har också beskrivit fall av IGE i vuxen ålder med sällsynta tonisk-kloniska anfall, milda och ofta oidentifierade ”fantomabstinenstillstånd” och frekventa frånvarostatus.15

Klassisk IGE har en genetisk etiologi med komplex nedärvning. Familje- och tvillingstudier tyder på ett gemensamt genetiskt ursprung för IGE-subsyndromen, med en viss genetisk specificitet som bestämmer dessa subsyndrom.1,20 Stamträdsanalysen av våra IGE-fall i vuxen ålder visade att 19 av de 34 fallen (56 %) hade nära släktingar med epilepsi. En positiv familjehistoria av epilepsi hos släktingar till IGE-patienter med vuxen debut hittades i 28 % av de fall som rapporterats av Oller-Daurella och Sorel,7 och i några fall som rapporterats av andra forskare.10,11,16,21

Den bristande skillnaden i frekvensen av drabbade släktingar mellan klassisk och IGE med vuxen debut i vår studie (tabell 1⇑) är förenlig med att en IGE med sen debut också har en genetisk etiologi. Faktum är att de flesta av de drabbade släktingarna till våra sent insjuknande fall hade anfallsdebut under barndomen eller ungdomsåren (data visas inte), och även om specifika epilepsisyndrom inte fastställdes i de flesta fall hade vissa släktingar klassisk IGE. Ett exempel visas i fig 2⇑, där klassisk frånvaroepilepsi i barndomen och frånvaroepilepsi i vuxen ålder finns i samma familj. Detta tyder på att klassiska och sent insjuknande IGE-fall delar genetiska bestämningsfaktorer, men ett formellt test av denna hypotes skulle kräva mer detaljerad fenotypning i en stor samling släktingar med båda typerna av IGE.

En autosomalt dominant primär generaliserad epilepsi med insjuknande i vuxen ålder – familjär vuxen myoklonisk epilepsi (FAME) – har beskrivits hos japaner.22,23 FAME kännetecknas av myoklonus i övre och nedre extremiteterna, sällsynta tonisk-kloniska anfall och en koppling till kromosom 8q24.22,23 Det råder allmän enighet om att detta är ett distinkt syndrom med karakteristiska och särskiljande tremulösa rörelser i fingrarna och progressivt förvärrad myoklonus – egenskaper som inte ses i klassisk IGE eller hos patienter med myoklonisk epilepsi hos vuxna. Det kliniska syndromet och arvsformen skiljer FAME från adult onset IGE.

Som i tidigare publicerade fall fann vi att adult onset IGE är en godartad epilepsi med sällsynta anfall, vanligen utlöst av sömnbrist eller alkoholöverskott.6,7 Vi identifierade en mängd olika subsyndrom baserade på den dominerande anfallstypen, med adult onset tonisk-kloniska anfall som det vanligaste. Anfallen kontrollerades genom läkemedelsbehandling eller genom att förbättra livsstilen, och efter 31 månaders genomsnittlig uppföljning hade endast 10 % tillfälliga anfall utan provokation. Våra uppgifter tyder på att IGE hos vuxna är en genetisk sjukdom med sällsynta anfall som, när de inträffar, ofta beror på provokation. En uppenbar fråga är varför anfall inte förekom under tonåren, då provocerande faktorer vanligtvis är frekventa. Kanske omfattar den oligogena arkitekturen för IGE gener med maximalt uttryck i vuxen ålder, och det är dessa gener som är särskilt påverkade i fall med vuxen debut.

Att känna igen IGE med vuxen debut har sin betydelse för korrekt diagnos och behandling. Vuxna med enstaka eller långt utspridda tonisk-kloniska anfall och en familjehistoria av epilepsi är utmärkta kandidater för adult onset IGE. När en vuxen får nyinsjuknande anfall är tumörer och andra rumsupptagande lesioner eller degenerativa sjukdomar viktiga diagnostiska överväganden. Diagnosen IGE hos vuxna utifrån elektrokliniska kriterier kan minska oron för sådana sjukdomar, undvika onödig utredning, leda till lämplig behandling och möjliggöra en optimistisk prognos. Dessutom tyder vår stamboksanalys på att IGE i vuxen ålder, liksom klassisk IGE, har ett genetiskt ursprung och sådana fall bör inkluderas i analyser där man söker gener för IGE.