OmniSpirant Limited tar en djärv strategi för att ta itu med den globala KOL-krisen

OmniSpirant Limited är ett ledande europeiskt startup-företag inom bioteknik med ambitioner att förändra paradigmet för behandling av luftvägssjukdomar. Kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) är en paraplyterm som används för att beskriva progressiva lungsjukdomar, inklusive emfysem, kronisk bronkit och refraktär (icke-reversibel) astma. Sjukdomen kännetecknas av ökande andfåddhet, frekventa bröstinfektioner och ihållande väsande andning. KOL kan för närvarande inte botas eller vändas helt.

Denna försvagande sjukdom har idag en lösning, utvecklad av OmniSpirant, vilket vi förklarar nedan. Hittills har den nuvarande marknaden för KOL-läkemedel saknat effektiva sjukdomsförändrande behandlingar och den kliniska pipelinen är svag, med tanke på den massiva sjukdomsutbredningen; KOL är utan tvekan den sjukdom som har de allvarligaste otillfredsställda medicinska och patientrelaterade behoven.

Rökning är visserligen den primära orsaken till denna förödande sjukdom, men 15-20 % av KOL-fallen beror på exponering för damm, kemikalier, ångor eller andra luftburna föroreningar på arbetsplatsen. Luftföroreningar är också en trolig och underskattad orsak till att sjukdomen ökar, och minskad lungfunktion vid KOL är starkt förknippad med åldrande.

KOL drabbar upp till 500 miljoner patienter globalt och är den fjärde vanligaste dödsorsaken i världen. Denna svåra situation beräknas förvärras och KOL kommer att bli den tredje främsta dödsorsaken globalt sett år 2030 och den främsta orsaken till sjukhusvistelser i den industrialiserade världen. KOL klassificeras som en prioriterad sjukdom av EU och WHO eftersom det är den enda ledande dödsorsaken som ökar i prevalens globalt. Belastningen av denna kroniska luftvägssjukdom ökar snabbt och drivs av en åldrande befolkning, ihållande rökvanor och luftföroreningar.

En nyligen genomförd studie uppskattar att luftföroreningar kan vara en faktor bakom så många som 47 000 KOL-dödsfall per år i EU:s 28 medlemsstater. Epidemiologiska studier har visat att den uppmätta prevalensen av KOL i Europa ligger på mellan 4 % och 10 % av de vuxna (European COPD Coalition). KOL är dock ofta odiagnostiserad och obehandlad, särskilt i tidiga stadier, så den faktiska prevalensen kan vara högre. Nya behandlingar som kan bromsa sjukdomsutvecklingen behöver desperat utvecklas.

En ökande börda

Sjukdomen kostar årligen tiotals miljarder euro till sjukvårdsbetalarna i form av ersättning för i stort sett ineffektiva farmakologiska och medicinska åtgärder. På den viktiga amerikanska marknaden står KOL för 72 miljarder dollar (65 miljarder euro) per år i direkta sjukvårdskostnader. I EU beräknas utgifterna för slutenvård, öppenvård och läkemedel uppgå till mer än 10 miljarder euro per år och produktivitetsförlusterna uppskattas till 28,5 miljarder euro per år.

Sjukdomen orsakar också uppskattningsvis 300 000 förtida dödsfall i EU varje år (European Respiratory Society). Dessa skrämmande siffror förväntas öka dramatiskt eftersom sjukdomens prevalens kommer att öka kraftigt.

De nuvarande KOL-behandlingarna omfattar inte någon effektiv sjukdomsmodifierande behandling som kan minska förvärringen av symtomen och/eller bromsa KOL från att utvecklas och förvärras. De modernaste behandlingarna för KOL består av kombinationer av orala, injicerade eller inhalerade bronkdilatatorer, antimuskariner, kortikosteroider, antiinflammatoriska medel och antibiotika, som alla används för att behandla symtom och minska exacerbationer av KOL med endast blygsamma resultat.

Med undantag för en liten minoritet av KOL-patienter med alfa-1-antitrypsinbrist (AAT) (fem av 10 000 bär på mutationen som är ansvarig för AAT-brist på båda kromosomerna) finns det inga tillgängliga behandlingar som modulerar sjukdomsutvecklingen. AAT är ett protein som skyddar lungorna från de destruktiva effekterna av vanliga sjukdomar och exponeringar, särskilt tobaksrök.

För övrigt finns det inte heller några behandlingar för KOL som modifierar sjukdomen. KOL-pipeline är full av inkrementella framsteg på befintliga huvudbehandlingar som endast behandlar sjukdomssymtom och inte riktar sig mot de grundläggande orsakerna till sjukdomen. Det finns några få innovativa behandlingar under utveckling, men det är högst osannolikt att en liten molekyl eller ett biologiskt medel som en monoklonal antikropp (eller till och med kombinationer av flera av dessa medel) kan ge ett botande eller till och med terapeutiskt användbart ingrepp i en komplex sjukdom som KOL.

OmniSpirants lösning

OmniSpirant anser att lösningen på KOL-epidemin kan hittas i den nya eran av avancerad terapi genom att kombinera flera tekniska framsteg inom områdena cellodling, genteknik och deras innovativa teknikplattform för exosomer. OmniSpirant utvecklar biotekniska exosomterapier för inhalation, som levereras genom en skräddarsydd aerosolleveransmetod baserad på vibrerande nätförneblare.

I första hand är problemet att patienterna har en etablerad lungskada och en ökad risk för att utveckla lungcancer (oberoende av rökningshistorik). OmniSpirant anser att mikroRNA/mRNA-tillverkade stamcellsexosomer kan ge kraftfulla antiinflammatoriska och regenerativa effekter och även minska risken för att patienterna ska utveckla maligniteter i lungorna.

Exosomer produceras naturligt av celler och ny forskning belyser den enorma potentialen hos stamcellsexosomer som transformativa regenerativa mediciner. Stamcellsexosomer har visat stor regenerativ potential i djurmodeller av KOL genom att stimulera reparationsmekanismer och vända skador på lungan. Stamceller har också visat en del lovande resultat i kliniska prövningar av KOL.

Donor (Allogeneic) MSCs som levererades intravenöst i kliniska prövningar med upprepade doser för KOL (Prochymal Osiris Therapeutics) visade sig vara säkra och väl tolererade och minskade den systemiska inflammationen, men inga signifikanta förbättringar av lungfunktionen observerades. Vi tror att användningen av exosomer, som stamcellernas terapeutiska essens, som levereras genom inhalation kommer att kunna ge mycket större effekt genom att leverera mycket högre doser av exosomer direkt till de drabbade lungvävnaderna än intravenös tillförsel, samtidigt som det typiskt sett bara krävs cirka 1 % av den totala dosen. Dessutom kommer våra exosomer att ha en förbättrad leverans (via egenutvecklad ytteknik) och är också biotekniska för att öka effektiviteten.

Ny teknik

OmniSpirants nya teknikplattform kan leverera höga doser av dessa exosomer över slembarriären och genom cellmembranen för att leverera den terapeutiska nyttolasten direkt in i de sjuka lungcellerna. En sådan leverans har visat sig vara problematisk för konkurrerande genöverföringstekniker eftersom slemmet i lungorna är en barriär som fångar upp de bärare som används för att leverera genterapier, t.ex. nanopartiklar och virala vektorer. Dessa fångade genterapibärare rensas oftast bort från slemskiktet innan de kan tränga in i de underliggande cellerna och införa sin genetiska last.

Användningen av exosomer övervinner andra problem som är förknippade med virala och icke-virala vektorer, bland annat generering av terapin inaktiverande immunsvar från värdens immunsystem och dålig förmåga att passera cellmembranen. Dessutom kan traditionella genöverföringsvektorer vara immunogena och framkalla negativa inflammatoriska reaktioner.

OmniSpirants lösning är en egenutvecklad metod för att ytbehandla exosomer så att de effektivt kan tränga igenom den skyddande slembarriären och komma in i de underliggande cellerna. Dessa stamcellsexosomer är terapeutiska (regenerativa, antiinflammatoriska, antimikrobiella och antifibrotiska), icke-immunogena och kan skräddarsys genom genetisk modifiering av moderstamcellerna för att skapa idealiska inhalerade genterapeutiska vektorer för alla lungsjukdomar.

De ytkonstruerade exosomerna har visat att de till 100 % penetrerar slem och tar upp målcellerna i den gyllene standarden för in vitro-modellen (väldifferentierade bronkiala epitelceller i luft-vätskegränssnittskultur), vilket är helt nytt jämfört med de senaste virala vektorerna, som i bästa fall bara kan nå 30 % av cellerna. Vi tror att den förbättrade leveransen av stamcellsexosomer kan överföra de lovande regenerativa effekter som observerats i olika djurmodeller av inflammatoriska lungsjukdomar till kliniken.

För att behandla KOL är vårt tillvägagångssätt att genetiskt modifiera stamcellerna så att de producerar exosomer som bär på noggrant utvalda nukleinsyror som är skräddarsydda för att behandla de underliggande orsakerna till KOL, som har kopplats till genuttryck och cellulär senescens. Det genetiska inslaget i KOL är mycket djupare än bara AAT-brist.

Avvikelser i mängder av gener har tydligt visat sig öka eller minska risken för att utveckla KOL, och ett stört genuttryck är uppenbart i hundratals sjukdomsrelaterade gener. MikroRNAs (miRNAs) är en nyligen upptäckt klass av icke-kodande RNAs som spelar nyckelroller i regleringen av genuttryck och mer än 2 000 miRNAs har hittills identifierats i det mänskliga genomet. Det faktum att varje miRNA har förmågan att rikta in sig på flera gener inom en väg gör miRNA till en av de vanligaste klasserna av reglerande gener hos människor och reglerar upp till 30 % av människans proteinkodande gener.

MiRNA har i stor utsträckning visat sig vara dysreglerade i de drabbade lungvävnaderna hos KOL-patienter, vilket gör att en inhalerad genterapi är en mycket lovande metod för behandling av KOL. En sådan genterapi skulle effektivt kunna modulera de sjukdomsförändrade mikroRNA:erna (och deras målgener) för att stoppa eller till och med vända sjukdomen. De senaste framstegen inom cellodlingsteknik, isolering av exosomer och egenutvecklad teknik för cellkonstruktion är ett löfte om att denna terapi ska kunna nå ut till de drabbade massorna. BOLD-projektet uppskattar att det för närvarande finns 36 miljoner patienter enbart i EU och USA med sjukdom i GOLD-stadium 2 eller högre. Vi måste agera snabbt eftersom denna siffra kommer att öka dramatiskt under det kommande decenniet.

OmniSpirant söker för närvarande investerare eller partners för att finansiera den prekliniska utvecklingen av OS002 och räknar med att kliniska studier kan inledas inom cirka fyra år – en betydelsefull investeringsmöjlighet eftersom den ökande förekomsten av KOL innebär att det år 2030 kan finnas mer än 4,5 miljoner dödsfall per år i världen och KOL förutspås bli den främsta orsaken till sjukhusvistelse. Låt oss arbeta tillsammans för att ändra den dystra statistiken.

OmniSpirant och deras konsortiepartner tilldelades ett bidrag på 9,3 miljoner euro från den irländska regeringen (Disruptive Technologies Innovation Fund) i december 2019 för att främja utvecklingen av deras nya genterapi för KOL.*

OmniSpirant har fått finansiering från Horisont 2020, ReSpire, Grant agreement ID: 855463 och har påskyndats av EIT Health.

Gerry McCauley
CEO
OmniSpirant Ltd
+353 876306538
[email protected]
www.omnispirant.com

Observera att den här artikeln kommer att publiceras i nummer 12 av Health Europa Quarterly, som kommer att kunna läsas i februari 2020.