Biverkningar

Erfarenheter från kliniska prövningar

Då kliniska prövningar utförs under mycket varierande förhållanden kan biverkningsfrekvenser som observerats i kliniska prövningar av ett läkemedel inte direkt jämföras med frekvenser i kliniska prövningar av ett annat läkemedel och kan inte nödvändigtvis avspegla frekvenser som observerats i praktiken.

I kontrollerade kliniska studier som både monoterapi och kombinationsbehandling med metformin, pioglitazon eller rosiglitazon och metformin var den totala incidensen av biverkningar, hypoglykemi och avbrytande av behandlingen på grund av kliniska biverkningar med JANUVIA likartad med placebo. I kombination med glimepirid, med eller utan metformin, var den totala incidensen av kliniska biverkningar med JANUVIA högre än med placebo, delvis relaterad till en högre incidens av hypoglykemi (se tabell 3); incidensen av avbrott på grund av kliniska biverkningar var likartad med placebo.

Två placebokontrollerade monoterapistudier, en på 18 och en på 24 veckor, inkluderade patienter som behandlades med JANUVIA 100 mg dagligen, JANUVIA 200 mg dagligen och placebo. Fem placebokontrollerade studier av tilläggsbehandling i kombinationsterapi genomfördes också: en med metformin, en med pioglitazon, en med metformin och rosiglitazon, en med glimepirid (med eller utan metformin) och en med insulin (med eller utan metformin). I dessa prövningar randomiserades patienter med otillräcklig glykemisk kontroll på en stabil dos av bakgrundsbehandlingen till tilläggsbehandling med JANUVIA 100 mg dagligen eller placebo. De biverkningar, exklusive hypoglykemi, som rapporterades oberoende av prövarens bedömning av kausalitet hos ≥5 % av de patienter som behandlades med JANUVIA 100 mg dagligen och oftare än hos patienter som behandlades med placebo, visas i tabell 1 för de kliniska prövningarna som varade i minst 18 veckor. Incidenser av hypoglykemi visas i tabell 3.

Tabell 1: Placebokontrollerade kliniska studier av JANUVIA som monoterapi eller tilläggsbehandling i kombination med pioglitazon, metformin + rosiglitazon eller glimepirid +/metformin: Biverkningar (utom hypoglykemi) rapporterades hos ≥5 % av patienterna och oftare än hos patienter som fick placebo, Oavsett utredarens bedömning av orsakssamband*

I 24-veckorsstudien av patienter som fick JANUVIA som tilläggsbehandling i kombination med metformin rapporterades inga biverkningar oavsett prövarens bedömning av kausalitet hos ≥5 % av patienterna och oftare än hos patienter som fick placebo.

I 24-veckorsstudien av patienter som fick JANUVIA som tilläggsbehandling till insulin (med eller utan metformin) rapporterades inga biverkningar oavsett prövarens bedömning av kausalitet hos ≥5 % av patienterna och oftare än hos patienter som fick placebo, förutom hypoglykemi (se tabell 3).

I studien av JANUVIA som tilläggsbehandling i kombination med metformin och rosiglitazon (tabell 1), fram till och med vecka 54, var de biverkningar som rapporterades oberoende av prövarens bedömning av kausalitet hos ≥5 % av de patienter som behandlades med JANUVIA och mer frekventa än hos patienter som behandlades med placebo: infektion i de övre luftvägarna (JANUVIA, 15.5 %; placebo, 6,2 %), nasofaryngit (11,0 %, 9,3 %), perifert ödem (8,3 %, 5,2 %) och huvudvärk (5,5 %, 4,1 %).

I en poolad analys av de två monoterapistudierna, studien om tillägg till metformin och studien om tillägg till pioglitazon var incidensen av utvalda gastrointestinala biverkningar hos patienter som behandlades med JANUVIA följande: buksmärta (JANUVIA 100 mg, 2.3 %; placebo, 2,1 %), illamående (1,4 %, 0,6 %) och diarré (3,0 %, 2,3 %).

I en ytterligare, 24 veckors, placebokontrollerad faktoriell studie av initialbehandling med sitagliptin i kombination med metformin, visas de biverkningar som rapporterades (oavsett prövarens bedömning av kausalitet) hos ≥5 % av patienterna i tabell 2.

Tabell 2: Initialbehandling med kombination av sitagliptin och metformin: Biverkningar rapporterade (oberoende av prövarens bedömning av kausalitet) hos ≥5 % av patienterna som fick kombinationsbehandling (och större än hos patienter som fick enbart metformin, enbart sitagliptin, och placebo)*

I en 24-veckors studie av initialbehandling med JANUVIA i kombination med pioglitazon rapporterades inga biverkningar (oavsett prövarens bedömning av kausalitet) hos ≥5 % av patienterna och oftare än hos patienter som fick enbart pioglitazon.

Ingen kliniskt betydelsefulla förändringar i vitala tecken eller i EKG (inklusive i QTc-intervallet) observerades hos patienter som behandlades med JANUVIA.

I en poolad analys av 19 dubbelblinda kliniska studier som inkluderade data från 10 246 patienter som randomiserats för att få sitagliptin 100 mg/dag (N=5429) eller motsvarande (aktiv eller placebo) kontroll (N=4817), var incidensen av akut pankreatit 0.1 per 100 patientår i varje grupp (4 patienter med en händelse på 4708 patientår för sitagliptin och 4 patienter med en händelse på 3942 patientår för kontroll).

Hypoglykemi

I ovanstående studier (N=9) baserades biverkningar av hypoglykemi på alla rapporter om symptomatisk hypoglykemi. En samtidig blodglukosmätning krävdes inte även om de flesta (74 %) rapporter om hypoglykemi åtföljdes av en blodglukosmätning ≤70 mg/dL. När JANUVIA administrerades tillsammans med en sulfonylurea eller med insulin var andelen patienter med minst en biverkning av hypoglykemi högre än i motsvarande placebogrupp (tabell 3).

Tabell 3: Incidens och frekvens av hypoglykemi* i placebokontrollerade kliniska studier när JANUVIA användes som tilläggsbehandling till glimepirid (med eller utan metformin) eller insulin (med eller utan metformin), Oavsett prövarens bedömning av kausalitet

I en sammanlagd analys av de två monoterapistudierna, studien om tillägg till metformin och studien om tillägg till pioglitazon, var den totala incidensen av biverkningar av hypoglykemi 1.2 % hos patienter som behandlades med JANUVIA 100 mg och 0,9 % hos patienter som behandlades med placebo.

I studien av JANUVIA som tilläggsbehandling i kombination med metformin och rosiglitazon var den totala incidensen av hypoglykemi 2,2 % hos patienter som fick JANUVIA som tilläggsbehandling och 0,0 % hos patienter som fick placebo som tilläggsbehandling fram till vecka 18. Till och med vecka 54 var den totala incidensen av hypoglykemi 3,9 % hos patienter som fick tilläggsbehandling med JANUVIA och 1,0 % hos patienter som fick tilläggsbehandling med placebo.

I den 24 veckors placebokontrollerade faktoriella studien av initialbehandling med JANUVIA i kombination med metformin var incidensen av hypoglykemi 0.6 % hos patienter som fick placebo, 0,6 % hos patienter som fick JANUVIA ensamt, 0,8 % hos patienter som fick metformin ensamt och 1,6 % hos patienter som fick JANUVIA i kombination med metformin.

I studien av JANUVIA som initialbehandling med pioglitazon upplevde en patient som tog JANUVIA en allvarlig episod av hypoglykemi. Det rapporterades inga allvarliga hypoglykemiepisoder i andra studier utom i studien med samtidig administrering med insulin.

I en ytterligare, 30 veckors placebokontrollerad, studie av patienter med typ 2-diabetes som är otillräckligt kontrollerad med metformin där man jämförde bibehållande av sitagliptin 100 mg jämfört med att dra tillbaka sitagliptin när basal insulinbehandling påbörjades, skiljde sig inte händelsefrekvensen och incidensen av dokumenterad symtomatisk hypoglykemi (blodsockermätning ≤70 mg/dL) mellan sitagliptin- och placebogrupperna.

Laboratorietester

I kliniska studier var incidensen av laboratoriebiverkningar likartad hos patienter som behandlades med JANUVIA 100 mg jämfört med patienter som behandlades med placebo. En liten ökning av antalet vita blodkroppar (WBC) observerades på grund av en ökning av neutrofiler. Denna ökning av WBC (på cirka 200 celler/microL jämfört med placebo, i fyra poolade placebokontrollerade kliniska studier, med ett genomsnittligt baslinje WBC-antal på cirka 6600 celler/microL) anses inte vara kliniskt relevant. I en 12 veckors studie på 91 patienter med kronisk njurinsufficiens randomiserades 37 patienter med måttlig njurinsufficiens till JANUVIA 50 mg dagligen, medan 14 patienter med lika stor njurinsufficiens randomiserades till placebo. Genomsnittliga (SE) ökningar av serumkreatinin observerades hos patienter som behandlades med JANUVIA och hos patienter som behandlades med placebo . Den kliniska betydelsen av denna extra ökning av serumkreatinin i förhållande till placebo är inte känd.

Erfarenheter efter marknadsintroduktion

Andra biverkningar har identifierats under användning efter godkännandet av JANUVIA som monoterapi och/eller i kombination med andra antihyperglykemiska medel. Eftersom dessa reaktioner rapporteras frivilligt från en population av osäker storlek är det i allmänhet inte möjligt att på ett tillförlitligt sätt uppskatta deras frekvens eller fastställa ett orsakssamband med läkemedelsexponering.

Hypersensitivitetsreaktioner inklusive anafylaxi, angioödem, utslag, urtikaria, kutan vaskulit och exfoliativa hudtillstånd inklusive Stevens-Johnsons syndrom ; leverenzymförhöjningar; akut pankreatit, inklusive dödlig och icke-dödlig hemorragisk och nekrotiserande pankreatit ; försämrad njurfunktion, inklusive akut njursvikt (som ibland kräver dialys) ; allvarlig och invalidiserande arthralgi ; bullös pemfigoid ; förstoppning; kräkningar; huvudvärk; myalgi; smärta i extremiteter; ryggsmärta; pruritus; sår i munnen; stomatit; rabdomyolys.

Läs hela FDA:s förskrivningsinformation för Januvia (Sitagliptinfosfat)