Abstract
Det finns få publicerade riktlinjer för behandling av inflammatoriska tarmsjukdomar. Läkare väljer terapi baserat på evidensbaserade data, kollegiala och expertutlåtanden samt personlig erfarenhet. Denna artikel innehåller behandlingsriktlinjer för induktion och underhåll av ulcerös proktit och vänstersidig kolit samt hantering av sjukdom som är refraktär mot 5-aminosalicylsyraföreningar (5-ASA) och kortikosteroider Riktlinjerna bygger på evidensbaserade data och, när sådana saknas, på expertutlåtande eller författarnas erfarenhet. Den omfattande litteraturgenomgången presenteras i den medföljande artikeln ”The Medical Management of Left-Sided Ulcerative Colitis and Ulcerative Proctitis” (Medicinsk behandling av vänstersidig ulcerös kolit och ulcerös proktit): Critical Evaluation of Therapeutic Trials”. Rektal administrerade 5-ASA- och kortikosteroida suppositorier är en effektiv behandling för de flesta patienter med ulcerös proktit. Kortikosteroid- och 5-ASA- lavemang, som når kolonets mjältflexur, rekommenderas för patienter med vänstersidig ulcerös kolit. Kombinationen av rektalt administrerade 5-ASA-enemier och orala 5-ASA-medel kan ge bättre behandling av vänstersidig kolit och möjligen förhindra proximal utbredning av sjukdomen. Patienter som är refraktära mot 5-ASA-preparat och kortikosteroider kan behöva immunmodulerande behandling eller behandling med biologiska responsmodifierare. De som har fortsatta tecken och symtom på ulcerös proktit och vänstersidig ulcerös kolit trots maximal medicinsk behandling behöver proktokolektomi.
Incidensen för ulcerös kolit (UC) i Nordamerika varierar mellan 2,2 och 14,3 per 100 000 personår.1 UC diagnostiseras oftast i sena tonåren och tidiga vuxenåldern, men kan förekomma i alla åldrar. Vänstersidig UC (L-UC) är en undergrupp av sjukdom som är begränsad till tjocktarmen distalt till mjälteflexuren, med ytterligare distinktioner mellan ulcerös proktit (UP), dvs. sjukdom begränsad till rektum, och ulcerös proktosigmoidit, inflammation som är begränsad till rektosigmoidkolon.
De flesta nydiagnostiserade UC-fall hos vuxna uppvisar en sjukdom som är begränsad till den distala eller vänstra sidan av tjocktarmen.1,2 Även om ursprunget till inflammatorisk tarmsjukdom fortfarande är oklart, pekar allt fler bevis på samspelet mellan miljöfaktorer, tarmflora och immundysreglering i en genetiskt predisponerad värd. Liknande etiologiska faktorer utlöser sannolikt L-UC och extensiv kolit; av intresse är att prevalensen av UP tycks öka i vissa områden.3
Som alla inflammatoriska tarmsjukdomar varierar förloppet av L-UC. Dess debut kan vara gradvis eller plötslig, och de flesta patienter upplever remitting och relapserande symtom. Risken för kolorektalcancer vid UC är proportionell mot graden av koloninvolvering och sjukdomens varaktighet. Ingen ökad risk ses vid sjukdom som är begränsad till rektum; risken för mer omfattande sjukdom närmar sig 8 % vid 20 år och 18 % vid 30 år.4
Att känna igen L-UC är kliniskt viktigt eftersom distal sjukdom i allmänhet är mottaglig för rektalt administrerade behandlingar, som verkar mer effektivt och snabbt än orala medel. Dessutom tyder nya data på att tidig, aggressiv behandling av UC kan förhindra eller fördröja proximal utbredning,5 en händelse som annars är vanlig.6 I denna artikel föreslås kliniska behandlingsriktlinjer för L-UC och UP baserade på befintliga kliniska data. Kvaliteten på de data som stöder eller förkastar användningen av specifika behandlingar beskrivs i detalj i den åtföljande artikeln ”The Medical Management of Left-Sided Ulcerative Colitis and Ulcerative Proctitis”: Critical Evaluation of Therapeutical Trials”.
Kliniska riktlinjer för behandling av UP och L-UC
De föreslagna kliniska riktlinjerna för behandling av L-UC och UP återspeglar en sammanställning av evidensbaserade data som presenteras i den åtföljande kritiska utvärderingen av behandlingen. När uppgifterna är otillräckliga återspeglar riktlinjerna en konsensusopinion. Riktlinjerna fokuserar på följande:
-
Behandling av aktiv UP.
-
Behandling av aktiv L-UC.
-
Underhåll av remission av UP.
-
Underhåll av remission av L-UC.
-
Behandling av refraktär UP och L-UC.
Behandling av aktiv UP
-
Med tanke på den höga effekten och låga biverkningsfrekvensen är 5-ASA-suppositorier förstahandsbehandling för UP (fig. 1).
-
Rektalt administrerad kortikosteroidbehandling med suppositorier eller skum är ett effektivt alternativ för patienter som intolererar eller inte svarar på 5-ASA.
Hanteringsalgoritm för induktion och upprätthållande av respons eller remission av UP.
Algoritm för induktion och upprätthållande av respons eller remissionshantering av UP.
Rektalt administrerad terapi är den föredragna behandlingen av aktiv UP, och både steroider och 5-ASA finns i olika former. Suppositorier når övre rektum (≈15 till 20 cm ovanför analgränsen); lavemang sträcker sig till mjältflexuren och in i det distala transversala kolonet. Flytande lavemang kan ge bättre leverans till vänster kolon; patienterna tycker dock ofta att de är svårare att administrera (fig. 2).
Proximal distribution av rektalt administrerade preparat. Anpassad med tillstånd från Marshall JK, Irvine EJ. Att sätta rektal 5-aminosalicylsyra på plats: rollen vid distal ulcerös kolit. Am J Gastroenterol. 2000;95:1628-1636.
Proximal fördelning av rektalt administrerade preparat. Anpassad med tillstånd från Marshall JK, Irvine EJ. Att sätta rektal 5-aminosalicylsyra på plats: rollen vid distal ulcerös kolit. Am J Gastroenterol. 2000;95:1628-1636.
I USA är det enda för närvarande tillgängliga 5-ASA-suppositoriet mesalamin, formulerat som ett 1000-mg-suppositorium. Användning av dagliga 1-g mesalamin suppositorier i 1 månad kontrollerar effektivt UP hos de flesta patienter. Patienter som svarar på dagliga mesalaminsuppositorier efter 1 månad kan minska till varannan dag. Enligt författarnas erfarenhet kan en liten andel av UP-patienterna avbryta behandlingen utan att sjukdomen återkommer. De flesta patienter kräver regelbunden behandling för att bibehålla remissionen (se riktlinjer för underhåll).
Patienter som intolererar eller inte svarar på 5-ASA-behandling kan ha nytta av kortikosteroida suppositorier eller skum. För närvarande finns rektalt administrerade snabbt metaboliserade kortikosteroider inte tillgängliga i USA. Patienter som regelbundet använder konventionella rektalt administrerade kortikosteroider kan utveckla steroidrelaterade biverkningar. Rektal administrerade kortikosteroider har inte studerats för upprätthållande av remission av UP, och långvarig behandling bör undvikas.
Behandling av aktiv L-UC
-
Rektal administrerade 5-ASA är en effektiv behandling av aktiv L-UC (Fig. 3.
-
Rektalt administrerade kortikosteroider är ett effektivt alternativ för patienter som intolererar eller inte svarar på 5-ASA.
-
Patienter utan adekvat svar på rektalt administrerade 5-ASA eller rektalt administrerade steroider kan ha nytta av kombinationsbehandling med både rektalt administrerade 5-ASA och rektalt administrerade steroider eller en kombination av oralt och rektalt administrerade 5-ASA.
-
Orala kortikosteroider är reserverade för patienter som inte svarar på rektalt administrerade 5-ASAs och/eller kortikosteroider eller på orala 5-ASAs.
L-UC: algoritm för hantering av induktion av respons eller remission.
L-UC: algoritm för induktion av respons eller remissionshantering.
Initial behandling av L-UC inkluderar rektalt administrerad 5-ASA-behandling. Nyare snabbt metaboliserade steroider verkar vara lika effektiva, med färre biverkningar än konventionella rektalt administrerade steroider; de är dock ännu inte kommersiellt tillgängliga i USA. Mesalamin lavemang administreras varje natt och symtomförbättring kan ta 2-4 veckor. Om ingen reaktion sker efter 2 veckor bör hydrokortisonemas ersättas med hydrokortisonemas. Kombinationen av oralt och rektalt administrerade 5-ASA kan vara effektivare än endera behandlingen ensam. Huruvida kombinationen av oralt och rektalt administrerat 5-ASA förhindrar proximal utbredning av kolit är oklart, även om en studie tyder på denna fördel.5 I slutändan, om rektalt administrerat 5-ASA eller kortikosteroider och/eller oralt administrerad 5-ASA-behandling inte är effektiva, krävs orala kortikosteroider. De flesta patienter svarar snabbt på 40 mg oralt prednison (eller motsvarande) dagligen. Vanligtvis administreras prednison 40 mg/d i 1 till 2 veckor tills kliniskt svar har uppnåtts och sedan minskas med 5 till 10 mg/wk. Takten för nedtrappning beror på sjukdomens svårighetsgrad och hur snabbt det initiala svaret uppstod. Oral och rektalt administrerad 5-ASA-behandling bör fortsätta under kortikosteroiderna med målet att bibehålla remission av UC när prednisonet avbryts. Data stöder inte användningen av antibiotika vid akut UC; de är dock ibland effektiva hos vissa patienter. En prövning av antibiotika är ett alternativ för patienter som inte svarar på 5-ASA eller kortikosteroider.
Underhåll av remission av UP
-
Rektalt administrerade 5-ASA-preparat är det föredragna läkemedlet för underhåll av remission vid UP (Fig. 1).
Patienter som initialt svarar på rektalt administrerad 5-ASA-behandling behöver vanligtvis underhållsbehandling. Uppskattningarna varierar när det gäller den eventuella progressionen av UP till UC, men ligger mellan 30 och 50 %.3,6 Enligt författarnas erfarenhet kan patienter som svarar på en månads daglig behandling med mesalaminsuppositorier avtrappas till dosering varannan dag och bibehålla svaret. Endast en liten andel av patienterna kan avbryta behandlingen helt och hållet, och 47 % till 86 % av UP-patienterna får återfall inom ett år.7 Det finns inga publicerade studier som utvärderar effekten av rektalt administrerade kortikosteroider för upprätthållande av remission av UP eller L-UC. Risken för kumulativ systemisk absorption av rektalt administrerade kortikosteroider måste vägas mot nyttan hos UP-patienter som inte svarar på 5-ASA:er.
Underhåll av remission av L-UC
-
Rektalt administrerade 5-ASA-preparat är effektiva för att underhålla remission hos de flesta patienter med L-UC (fig. 4.
-
Patienter som uppnår remission med kombinerad oral och rektalt administrerad 5-ASA-behandling bör fortsätta den kombinerade behandlingen för upprätthållande av remission.
-
Oral 5-ASA-behandling är ett effektivt alternativ till rektalt administrerade 5-ASA-preparat för upprätthållande av remission av vänstersidig UC.
-
Immunomodulatorer som azatioprin (AZA) eller 6-merkaptopurin (6-MP) och infliximab kan krävas för att bibehålla remission hos patienter med kortikosteroidberoende.
L-UC: algoritm för hantering av bibehållet svar eller remission.
L-UC: algoritm för upprätthållande av svar eller hantering av remission.
Patienter med L-UC som svarar på monoterapi med mesalaminema kan bibehålla remission med nattlig till en gång i veckan behandling. Om rektalt administrerade och orala 5-ASA-behandlingar är nödvändiga för att inducera remission kan underhåll med kombinationen av medel krävas. Orala kortikosteroider är ingen effektiv underhållsbehandling.8 L-UC-patienter som är refraktära mot 5-ASA-behandling och steroidberoende bör behandlas med immunomodulatorer (AZA/6-MP) och/eller infliximab. Även om det saknas publicerade väl utformade kliniska prövningar som stöder 6-MP/AZA:s effektivitet vid UC, är dessa läkemedel accepterade som standardbehandling vid behandling av kortikosteroidberoende UC.
Behandling av UP eller L-UC som är refraktär mot 5-ASA och kortikosteroid
-
Infliximab är en effektiv behandling för patienter med steroidberoende eller 5-ASA-refraktär L-UC (fig. 5).
-
Cyklosporin är ett effektivt alternativ för den akuta behandlingen av refraktär L-UC; läkemedelstoxicitet begränsar dess användning på lång sikt och patienterna bör övergå till andra medel, dvs, AZA/6-MP, för underhåll.
-
Nikotin och antibiotika kan prövas för patienter som misslyckas med beprövade regimer.
-
I slutändan kräver patienter med medicinskt refraktär sjukdom en proktokolektomi med ileostomi i slutet av ileum eller en reparativ ilealpouch-analanastomos.
UP eller L-UC refraktär till 5-ASA och algoritm för behandling med kortikosteroider.
UP eller L-UC refraktär till 5-ASA och algoritm för behandling med kortikosteroider.
Trots de betydande fördelarna med rektalt administrerad 5-ASA och kortikosteroider misslyckas vissa patienter med L-UC med att förbättras och kräver ytterligare behandling. Förtroende för orala terapier och utelämnande av rektalt administrerad behandling har nämnts som en orsak till upplevd refraktär L-UC.9 Dessa patienter kan återfå respons med återinförande av rektalt administrerad behandling. Patienter med refraktär L-UC bör omvärderas för att säkerställa korrekt diagnos och för att utesluta aminosalicylatöverkänslighet. Återfall i UC har kopplats till infektioner, säsongsfaktorer, läkemedelseffekter, bristande följsamhet och Crohns sjukdom. Enteriska patogener och Clostridium difficile bör uteslutas hos patienter som uppvisar återfall. Medicineringshistorik bör inhämtas eftersom vissa medel, särskilt icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel och antibiotika, kan påskynda återfall. Den vanligaste orsaken till återfall i UP eller L-UC är att man inte följer medicinerna. Hos dessa patienter är återinförande av rektalt administrerade 5-ASA-behandlingar eller ökad frekvens av rektalt administrerad behandling vanligtvis effektivt. Kombinationsbehandling (dvs. rektalt administrerat 5-ASA och rektalt administrerade kortikosteroider eller oralt 5-ASA) kan framkalla och bibehålla remission hos dem för vilka återinförande av monoterapi har misslyckats.
Känslighet mot 5-ASA, som karakteriseras som en kemisk kolit, yttrar sig som buksmärta och diarré. Den kan vara mindre blodig men skiljer sig i övrigt inte från en typisk UP/L-UC-flash.10 Sådana reaktioner uppträder oavsett administreringssätt (t.ex. oralt eller rektalt administrerat) och återkommer vid förnyad utmaning. Aminosalicylatreaktioner försvinner snabbt vid upphörande av 5-ASA, som patienterna inte bör återexponeras för.
Patienter med L-UC som inte svarar på rektalt administrerade och/eller orala 5-ASA eller kortikosteroider utgör ett behandlingsdilemma. Alternativ för behandling av 5-ASA- och steroidberoende/refraktär sjukdom inkluderar infliximab, AZA/6-MP, ciklosporin, antibiotika, nikotin och prövande terapier. Även om det saknas väl utformade publicerade studier som stöder effekten av 6-MP/AZA vid UC, har dessa medel accepterats som standardbehandling vid behandling av refraktär UC. Patienter som utvecklar L-UC efter rökstopp kan ha nytta av nikotinbehandling, även om randomiserade data inte stöder detta som en rutinmässig intervention. Dessutom rekommenderas inte nikotin till patienter som aldrig har rökt på grund av dess biverkningar. Få data stöder användningen av antibiotika eller probiotika vid behandling av L-UC, men med tanke på anekdotisk erfarenhet bör dessa medel övervägas.
Infliximab 5 mg/kg induktion (0, 2 och 6 veckor) följt av underhållsbehandling (var 8:e vecka) erbjuder det nyaste behandlingsalternativet för måttligt till allvarligt aktiv UC som misslyckas med 5-ASAs och kortikosteroider. Nästan två tredjedelar av de UC-patienter som inte klarar 5-ASA, steroider eller AZA/6-MP svarar på infliximab11 , men dess roll hos patienter med svår UC som är refraktära mot 5 till 7 dagars intravenösa steroider är mindre klar. Intravenöst ciklosporin (2 till 4 mg-kg-1-d-1) är effektivt hos patienter som inte klarar av intravenösa kortikosteroider, men är förknippat med sällsynta och potentiellt livshotande biverkningar som nefrotoxicitet, opportunistiska infektioner och kramper. Patienter som svarar på ciklosporin behöver 6-MP/AZA för att bibehålla remissionen. I slutändan kräver patienter med L-UC eller UP som är refraktära mot all medicinsk behandling en proktokolektomi med end ileostomi eller restaurativ ileal pouch anal anastomos.
Kliniska riktlinjer Slutsatser
De flesta patienter med L-UC eller UP svarar på rektalt administrerad 5-ASA-behandling. Patienter som inte svarar på standarddoser av rektalt administrerad 5-ASA-behandling kan gynnas av en ökad dos eller behandlingsfrekvens. Kombination av rektalt administrerat 5-ASA med rektalt administrerade kortikosteroider eller orala 5-ASA-medel kan krävas hos patienter som inte svarar på monoterapi. Om kombinationsbehandling är ineffektiv krävs en ny bedömning av patienten för att utesluta en annan sjukdomsprocess såsom infektion, 5-ASA-överkänslighet eller Crohns sjukdom.
Systemiska kortikosteroider och 6-MP/AZA är reserverade för patienter som inte svarar på rektalt administrerad behandling eller oral 5-ASA-behandling. Biologiska responsmodifierare, särskilt infliximab, erbjuder det nyaste behandlingsalternativet för UC och kan vara effektivt för patienter som är refraktära mot andra läkemedel. Patienter där all medicinsk behandling misslyckas kräver proktokolektomi.
Acknowledgment
Författarna vill tacksamt tacka Carol R. Regueiro, MD, MSc, för hjälpen vid utarbetandet av detta manuskript.
. Klinisk epidemiologi för inflammatorisk tarmsjukdom: incidens, prevalens och miljöpåverkan.
(
);
:
–
.
. Ulcerös kolit: en epidemiologisk studie baserad på en regional startkohort, med särskild hänsyn till sjukdomsförlopp och prognos.
(
);
:
–
.
,
,
, et al.
.
(
);
:
–
.
,
,
.
.
(
);
:
–
.
,
,
, et al.
.
(
);
:
–
.
Jr. Kliniska drag, förlopp, laboratoriefynd och komplikationer vid ulcerös kolit. In:
, ed.
. 5th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders; (2000).
,
.
.
(
);
:
–
.
,
,
, et al.
.
(
);
:
–
.
,
.
.
(
);
:
–
.
Miner PB Jr. Refraktär distal kolit. In: Bayless TM,
, eds.
. Hamilton, Ontario: B.C. Decker, Inc; (2001).
,
,
, et al.
.
(
);
:
–
.
Författarnotiser
Från Division of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, University of Pittsburgh Medical Center, 200 Lothrop St, PUH-C Wing Mezzanine Level, Pittsburgh, PA 15213 (e-post: [email protected])