Studier för vår kvalitativa genomgång valdes ut från databaserna PubMed och PsychInfo med hjälp av nyckelorden ”Migraine”, ”Headache”, ”Cognition”, ”Cognitive Functions” och ”Cognitive Impairment”, och i referensavsnitten för dessa studier fanns ytterligare studier som utvärderade kognitiva funktioner hos migränpatienter. Denna sökning utfördes för att fastställa resultaten av neuropsykologisk bedömning för övervakning av kognitiva funktioner hos migränpatienter. Studier inkluderades 1) Om de använde validerade neuropsykologiska och kognitiva bedömningar. Studier exkluderades 1) om de inkluderade patienter med andra neurologiska sjukdomar vid sidan av migrän, 2) om migrän inte skiljdes från annan primär huvudvärk, 3) om de inte hade en kontrollgrupp och 3) om de inte var publicerade på engelska. Dessutom granskades neuroimaging, neurofysiologiska och farmakologiska studier.

Ingen randomiserad kontrollerad studie hittades i litteraturen när det gäller kognitiva funktioner vid migrän. Fallkontrollstudier, befolkningsbaserade prospektiva kohortstudier och fallserier hittades i litteraturen och fallkontrollstudier och befolkningsbaserade prospektiva kohortstudier inkluderades i granskningen.

Översikt över kliniska studier om kognitiv dysfunktion vid migrän

I överensstämmelse med de subjektiva klagomålen visar alla objektiva studier av kognitiv prestanda hos migräniker genomgående på olika grader av försämring under en attack . Även om interiktala studier visar motstridiga resultat , rapporterade de flesta klinikbaserade studier om sämre kognitiv förmåga interiktal hos migräniker jämfört med friska kontroller. Klinikbaserade studier som utvärderade kognitiva funktioner vid migrän hade små urvalsstorlekar och omfattade patienter med högre frekvens av attacker och högre huvudvärkintensitet än migränpatienter i den allmänna befolkningen. Dessutom har patienter från kliniker vanligen allvarligare ledsjukdomar som ångest och depression. Sjukdomens svårighetsgrad, t.ex. sjukdomens varaktighet, frekvens och varaktighet av huvudvärksattacker och smärtintensitet, kan vara en faktor för kognitiv försämring hos migränpatienter. Huang et al. visade att ökad frekvens och längre varaktighet av migränattacker är korrelerade med sämre kognitiv funktion. Det finns begränsade klinikbaserade studier som inte fann någon skillnad mellan migränpatienter under interiktalperioden och friska kontroller när det gäller kognitiva funktioner. I en klinikbaserad studie med funktionell magnetresonanstomografi (fMRI) genomgick 14 patienter med migrän utan aura och 14 patienter med migrän med aura samt 14 friska kontroller en fMRI-undersökning i viloläge med högfältsfMRI och en kognitiv utvärdering med ett batteri av standardiserade neuropsykologiska tester. Även om inga avvikelser hittades i den neuropsykologiska utvärderingen av migränpatienterna, visades en förändring i den funktionella konnektiviteten hos migränpatienter med aura jämfört med migränpatienter utan aura och friska kontroller. I en annan klinikbaserad studie var svarstiden för ordprimering, orienteringssökning och temporal diskriminering jämförbar bland 12 personer med migrän med aura, 12 personer med migrän utan aura och 12 kontroller . I den sistnämnda studien fick vissa patienter migränprofylax och huvudvärkfrekvensen hos migränpatienterna var lägre jämfört med andra klinikbaserade studier.

Populationsbaserade studier har fördelarna med stor storlek och generaliserbarhet. De flesta befolkningsbaserade studier rapporterade ingen skillnad mellan migränpatienter och personer utan huvudvärk. I en tvärsnittsstudie, befolkningsbaserad studie som utfördes på 99 migränpatienter och 1768 personer utan migrän, uppvisade migränpatienter inte signifikant sämre kognitiva prestationer . I denna studie baserades dock migrändiagnosen på självrapportering. I en annan tvärsnittsstudie, baserad på befolkningen, som utfördes på 1393 tvillingar, varav 536 med migrän som diagnostiserats på neurologiska avdelningar (347 migrän utan aura och 157 migrän med aura), var de genomsnittliga kognitiva poängen i fråga om flyt, sifferspännvidd, fördröjd ordåterkallelse och testet för symbolisk sifferersättning jämförbara mellan patienter med migrän eller någon av migränens subtyper och patienter som inte har migrän . En befolkningsbaserad studie av medelålders och äldre migränpatienter visade till och med bättre kognition än icke-migränpatienter enligt Mini Mental State Examination och global kognition bedömd med hjälp av en allmän kognitiv faktor . I denna studie var de kognitiva förmågorna hos patienter med migrän med aura och hos dem som tidigare haft migrän klart bättre än hos migränpatienter utan aura och hos dem med pågående attacker. Även om studien hade styrkor som att den var befolkningsbaserad, hade ett stort antal deltagare och en detaljerad kognitiv bedömning, hade den också begränsningar som den äldre åldersgruppen och den retrospektiva karaktären av migrändiagnosen. Den relativt sett bättre kognitiva statusen kan vara relaterad inte till migränen i sig utan till andra störfaktorer som livsstilsförändringar (t.ex. mindre alkoholintag, undvikande av utlösande faktorer som uttorkning, fasta, sömnbrist och rökning) och mediciner som används. Faktum är att ålder, alkoholintag, rökning, förekomst av typ 2-diabetes och diastoliskt blodtryck var lägre, medan användningen av blodtryckssänkande medel och förhållandet mellan kvinnor och män var högre i grupperna med säker och sannolik migrän i den här studien . I motsats till ovanstående studier finns det två befolkningsbaserade studier som visar på försämrade kognitiva funktioner hos migränpatienter. I den första studien med 61 migränpatienter, 50 huvudvärkspatienter utan migrän och 367 huvudvärkfria kontroller presterade migränpatienterna sämre i en uppgift som gällde ihållande uppmärksamhet och bearbetningshastighet, vilka är relaterade till aktivering och integritet i den prefrontala hjärnbarken, men inte i verbala flödesuppgifter, arbetsminne (sifferspridning baklänges), inhibitorisk kontroll (Stroop-testet) eller mätningar av verbal och visuell inlärning och återkallande. Den andra visade signifikant sämre prestanda i Trail Making Test version B hos migränpatienter, vilket tyder på en försämring av exekutiva funktioner, bearbetningshastighet och uppmärksamhet .

Longitudinell studiedesign har fördelen att den visar sambandet mellan migrän och kognitiv försämring över tid. Longitudinella studier som bedömer kognitiva funktioner vid migrän har använt sig av befolkningsbaserade prover. Longitudinella studier har inte gett några bevis för kognitiv försämring över tid hos migränpatienter. I de flesta studier har migrän diagnostiserats med hjälp av ett frågeformulär baserat på International Classification of Headache Disorders-I (ICHD-I) eller ICHD-II , eller baserat på patienternas självrapportering . Deltagarna bedömdes minst en gång till efter grundutvärderingen och den genomsnittliga uppföljningen varierade mellan 3,4 och 23 år . Dessa studier visade att patienter som drabbas av migrän med aura eller migrän utan aura inte löper någon ökad risk för kognitiv försämring, och i vissa kognitiva tester uppvisade migränpatienter mindre försämring med tiden. I Wechsler-testet i Epidemiology of Vascular Aging Study (EVA) och i tester av omedelbar och fördröjd minnesförmåga i Baltimore Epidemiologic Catchment Area-studien, hade migränpatienterna till exempel en långsammare försämring med tiden än de som inte hade migrän . I dessa fyra longitudinella befolkningsbaserade studier var dock huvudsyftet inte att jämföra kognitiva funktioner mellan migränpatienter och kontroller utan huvudvärk, utan jämförelserna gjordes som en del av större studier. I Maastricht Aging Study var syftet att definiera bestämningsfaktorerna för kognitivt åldrande där migrän var ett av de medicinska tillstånd som patienterna rapporterade. EVA-studien var en longitudinell studie av vaskulärt och kognitivt åldrande i en befolkningsbaserad kohort, migrän bedömdes i studiens tredje omgång och kognitiva bedömningar från den tredje omgången användes som baslinjemätningar. Baltimore Epidemiologic Catchment Area-studien var egentligen en longitudinell befolkningsbaserad studie som huvudsakligen syftade till att utvärdera prevalens och förekomst av psykiska störningar enligt Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) i fem regioner i USA. Uppgifterna från den tredje och fjärde vågen av Baltimore Epidemiologic Catchment Area-studien rapporterades separat, eftersom en intervju om migrändiagnosen ägde rum i den tredje vågen. Women’s Health Study var en randomiserad, placebokontrollerad klinisk studie som undersökte vilken roll lågdosaspirin och E-vitamin spelar för att förebygga hjärt- och kärlsjukdomar och cancer. Rist och medarbetare publicerade kognitiva subkohortdata från Women’s Health Study och inkluderade försökspersoner som lämnade information om sin migränestatus och deltog i kognitiva tester under uppföljningen .

I en annan longitudinell studie undersöktes hälsa och beteende hos personer som föddes i Dunedin, Nya Zeeland, mellan den 1 april 1972 och den 31 mars 1973, och kognitiva, neuropsykologiska och medicinska bedömningar utfördes i åldrarna 3, 5, 7,9,11, 13, 15, 18, 21 och 26 år . Vid 26 års ålder undersöktes om de hade migrän och retrospektivt jämfördes 114 migränpatienter, 109 patienter med spänningshuvudvärk (TTH) och 739 kontroller utan huvudvärk med avseende på prestationer i kognitiva och neuropsykologiska tester. Migränpatienter hade nedsatt verbal förmåga (särskilt språkmottagning) i åldrarna 3, 7, 9, 11 och 13 år, före utvecklingen av huvudvärkattacker, jämfört med kontroller utan huvudvärk eller personer med huvudvärk av spänningstyp, men ingen nedgång med åldern observerades, vilket tyder på att migrän inte orsakade verbal nedsättning i sig självt, utan att de hade en gemensam riskfaktor . Även om longitudinella studier inte ger övertygande bevis för att den kognitiva funktionen försämras med tiden hos migränpatienter, var deltagarna i de flesta longitudinella studier äldre än deltagarna i tvärsnittsstudier och klinikbaserade studier , och både aktiva (< 1 år sedan sista attacken) och icke-aktiva migränpatienter ingick (> 1 år sedan sista attacken), som potentiella confounders. Studierna som utvärderade kognitiva funktioner hos migränpatienter kategoriserade enligt åldersgrupper sammanfattas i tabellerna 1, 2 och 3.

Migränprofylaktiska läkemedel (t.ex.t.ex. topiramat) eller förekommande komorbiditeter (t.ex. depression och ångest) kan också bidra till men kan inte ensamt förklara den kognitiva försämringen hos migränpatienter. Till exempel visade sig läkemedelsnaiva migränpatienter utan aura ha betydligt lägre poäng på den totala Montreal Cognitive Assessment scale i 4 av 6 kognitiva underdomäner (exekutiv funktion, uppmärksamhet, visuospatialt minne och verbalt minne) jämfört med friska kontroller med liknande psykologiska profiler . Tyvärr är det få studier som direkt undersökt effekten av psykiatriska komorbiditeter och läkemedel på den kognitiva funktionen hos migränpatienter. Gaist et al. justerade skillnaden i kognitiva poäng mellan migränpatienter och kontroller för effekten av depression och fann en mindre markant skillnad . Uppgifterna från den tredje och fjärde vågen av Baltimore Epidemiologic Catchment Area-studien visade att depression inte hade någon inverkan på den kognitiva funktionen hos migränpatienter , och i EVA-studien hade justeringen av de kognitiva testresultaten för depression ingen inverkan på resultaten . I en annan studie fann man ingen skillnad i exekutiv funktion mellan migränpatienter med psykiatriska störningar (depression och tvångssyndrom) och kontroller . Slutligen har studier om effekterna av förebyggande läkemedel och behandling av akuta attacker på den kognitiva funktionen hos migräniker inte visat sig ha någon signifikant inverkan på den kognitiva funktionen .

Om migräneraura orsakas av kortikal spridningsdepression, en intensiv neuronal och glial depolarisationsvåg som är känd för att störa den kortikala funktionen och orsaka bestående cerebrovaskulär dysfunktion , och eftersom aura är en riskfaktor för lesioner i den vita substansen och cerebrovaskulära händelser , är det värt att nämna att ett fåtal studier med heterogena metoder har undersökt den kognitiva funktionen hos migränare med eller utan aura. Resultaten av dessa studier har varit blandade och icke-konklusiva. Även om migränare med aura tycktes ha mer framträdande kognitiva funktionsnedsättningar, särskilt när det gäller uppgifter som utvärderar bibehållen uppmärksamhet och bearbetningshastighet, och uppvisade anomi och prosopagnosi, fann man i andra studier ingen skillnad i kognitiv förmåga mellan migränare med eller utan aura, och som nämnts ovan visade vissa studier till och med på bättre kognition hos migränare med aura.

Tillsammans kan diskrepanta resultat bland studier om kognitiv funktion vid migrän tillskrivas 1) iktal kontra interiktal bedömning, 2) klinisk kontra befolkningsbaserad rekrytering (t.ex. provstorlek, diagnostisk noggrannhet, sjukdomens svårighetsgrad), 3) tvärsnittsdesign kontra longitudinell design, 4) skillnader i kliniska egenskaper (t.ex. ålder, aura, smärtintensitet, anfallsfrekvens och varaktighet), 5) förebyggande behandlingar mot migrän och 6) komorbiditeter (t.ex. vaskulära riskfaktorer, affektiva störningar).

Dysfunktionella kognitiva domäner vid migrän

Kognitiv försämring i tvärsnittsstudier, klinikbaserade studier visade att migrän särskilt påverkade vissa kognitiva domäner, t.ex. bearbetningshastighet, uppmärksamhet, minne, verbala färdigheter och exekutiva funktioner (t.ex. arbetsminne, delad uppmärksamhet/hämning, set-shifting och planering). Migrän hade en måttlig till markant effekt på bearbetningshastighet och visuomotorisk skanningshastighet , medan grundläggande uppmärksamhet och fördröjt verbalt minne påverkades lindrigt, och mer komplexa psykomotoriska uppgifter med bearbetningshastighet påverkades inte nämnvärt . I vissa studier observerades milda till måttliga försämringar av det icke-verbala minnet (t.ex. tester för omedelbart återkallande av figurer), medan andra studier inte fann någon effekt eller bättre prestationer hos migränpatienter . De verbala färdigheterna (hörförståelse, läsning, afasiutredning, verbalt resonemang, ordförråd, fonemupptäckt) var lindrigt nedsatta . När det gäller de exekutiva funktionerna hade migränen en måttlig till markant effekt på den uthålliga uppmärksamheten och arbetsminnet . Migränpatienterna uppvisade en lätt funktionsnedsättning i fråga om hämning . I flera studier rapporterades att migränpatienter uppvisade en måttlig eller markant försämring när det gäller mental flexibilitet och omställning. I en studie som omfattade problemlösning och beslutsfattande fann man också en markant försämring inom dessa områden hos migränpatienter .

Neuroimaging, neurofysiologiska och farmakologiska studier

Den dominerande inblandningen av bearbetningshastighet, uthållig uppmärksamhet och minne tyder på prefrontal och temporal kortikal dysfunktion under attackerna , vilket också stöds av studier av funktionell avbildning . En positronemissionstomografisk studie visade aktivering av prefrontal cortex och temporalloben under migränattacker , och en fMRI-studie avslöjade en betydligt större aktivering i den mediala temporalloben . I den senare studien visade temporalloben ökad funktionell konnektivitet med flera hjärnregioner hos migräniker i förhållande till kontroller som svar på smärtsam värme, och fMRI-aktiveringen i temporalloben förvärrades under migränhuvudvärksattacker.

Den funktionella organisationen av hjärnnätverk som är förknippade med smärta och kognitiva processer kan vara förändrad vid migrän. De Tommaso et al. visade att episodiska eller kroniska migränpatienter har brister i kognitiv uppgiftsrelaterad undertryckning av laserevakuerade potentialamplituder under akut smärta . fMRI-studier avslöjar avtrubbad kognitionsrelaterad neuronal aktivitet hos migränpatienter . Medan friska personer har stark uppgiftsrelaterad deaktivering i den vänstra dorsolaterala prefrontala cortexen, den dorsala främre midcingulära cortexen och lillhjärnan som minskar vid akut smärta, uppvisar migränpatienter avtrubbad uppgiftsrelaterad deaktivering utan någon förändring som svar på akut smärta. Dessa förändringar var inte förknippade med smärtkatastrofering eller smärtintensitet.

I en fMRI-studie uppvisade patienter med migrän utan aura avvikande intrinsisk konnektivitet inom det bilaterala centrala exekutiva nätverket (CEN) och salience-nätverket (SN), och större konnektivitet mellan default mode-nätverket (DMN) och höger CEN (rCEN) och insula. Dessutom korrelerade större konnektivitet mellan DMN och rCEN och insula med migränens varaktighet. Både DMN och CEN är relaterade till kognition. CEN är förknippat med kognitiva processer av högre ordning, arbetsminne och uppmärksamhet. DMN är involverad i specifika kognitiva områden som social kognition, semantiskt och episodiskt minne och framtidsplanering. En möjlig neurobiologisk mekanism som ligger till grund för kognitiva brister vid migrän skulle kunna vara smärtrelaterad omorganisering av inneboende konnektivitetsnätverk . I en annan fMRI-studie undersöktes sambandet mellan kognitiva funktioner och cerebral funktionell konnektivitet (FC) hos migrän utan aura, migrän med aura-patienter och friska kontroller under interiktalperioden . Ett batteri av neuropsykologiska tester användes för att bedöma kognitiva funktioner och ingen signifikant skillnad hittades mellan de tre grupperna. Patienter med migrän med aura uppvisade dock förändrad funktionell konnektivitet jämfört med patienter med migrän utan aura och friska kontroller. En ökad konnektivitet i vänster angulär gyrus, vänster supramarginal gyrus, höger precentral gyrus, höger postcentral gyrus, höger insulär cortex observerades hos migränpatienter med aura jämfört med migränpatienter utan aura.

Eventrelaterade potentialer som registrerats med hjälp av elektroencefalografi eller magnetencefalografi har använts för att utvärdera kognitiv bearbetning. Den elektroencefalografiska P3 (tredje positiva vågen runt 300 millisekunder) och dess magnetoencefalografiska motsvarighet (P3m) har visat sig korrelera med uppmärksamhet, informationsbehandling och exekutiva funktioner. P3-latency återspeglar längden på stimulusbehandlingstiden och P3-amplitudförändringar återspeglar neuronal aktivitet som är relaterad till kognition. P3-amplituden beror på hur mycket uppmärksamhet som ägnas åt stimulus, arbetsminne och uppgiftens komplexitet. Migränpatienter har förlängda P3-latenstider, vilket tyder på förlängd kognitiv bearbetningstid. Några av de tidigare studierna visade minskade P3-amplituder hos migränpatienter utan en signifikant förändring av P3-latenserna medan andra visade en signifikant förlängning av P3-latenserna med minskade P3-amplituder .

Somatosensory temporal discrimination (STD) mäter den tidsmässiga tröskeln för att uppfatta två separata somatosensoriska stimuli som tydligt skilda. STD gör det möjligt för hjärnan att bearbeta information för att välja den korrekta inmatningen av varje extern stimulans, vilket är avgörande för överlevnaden och för att generera korrekta reaktioner. Förlängda STD-tröskelvärden (STDT) har rapporterats vid neurodegenerativa sjukdomar som Parkinsons sjukdom, multipel systematrofi och cerebellär atrofi. Hos episodiska migränpatienter är STDT-värdena tillfälligt men markant förhöjda under migränattacker (3 gånger högre än interiktala), vilket tyder på en försämring av den högre kognitiva bearbetningen av somatosensoriska stimuli . I motsats till episodiska migränpatienter hos vilka interiktala STDT-värden var normala, upptäcktes STD-förlängning både under huvudvärkdagar och huvudvärkfria intervaller hos kroniska migränpatienter . Därför kan en ihållande förhöjning av STDT-värden över 100 ms vid kronisk migrän tyda på oavbrutna kognitiva problem som är förknippade med CM. Det senare stöds också av kliniska neuropsykologiska studier som visar på kognitiv försämring hos patienter med kronisk migrän. Sammanfattningsvis förblev bearbetningen av två diskreta somatosensoriska stimuli störd i kronisk migränhjärna under huvudvärk och huvudvärkfria dagar, vilket visar på en ihållande försämring av den kognitiva sensoriska bearbetningen.

Short latency afferent inhibition (SAI) är moduleringen av det motoriska svaret av ett sensoriskt stimulus och är känd för att vara förknippad med sensomotorisk integration, kognitiva funktioner och det kolinerga systemet. I SAI-paradigmet undertrycker en föregående elektrisk stimulering av en perifer nerv (konditionerande afferent stimulus) tillfälligt den transkraniella magnetiska stimuleringen (TMS) -inducerade motoriska produktionen. Hämning av det motoriska svaret sker om interstimulusintervallet mellan den elektriska stimuleringen och TMS är 19-50 millisekunder . Vid kognitiva störningar som Alzheimers demens, mild kognitiv nedsättning och Parkinsons sjukdom med demens har SAI visat sig vara reducerad och rivastigmin, ett kolinergiskt läkemedel, ökar SAI . Nyligen rapporterades att SAI minskar under en migränattack och är normalt interictalt och att det troligen är förknippat med kognitiva störningar under en migränattack.

Donepezil, en acetylkolinesterashämmare, kunde framkalla antinociception hos möss på ett dosberoende sätt. Donepezil inducerad antinociception visade sig vara beroende av kolinerg aktivering eftersom den hämmades av en icke-selektiv muskarinisk antagonist scopolamin. I en öppen klinisk farmakologisk studie visade sig donepezil vara effektivt för profylax mot migrän både hos episodiska och kroniska migränpatienter . Det verkar finnas en kolinerg dysfunktion vid migrän och eftersom kolinerg aktivitet i hjärnbarken är kopplad till kognitiva funktioner, kan kolinerg dysfunktion vara relaterad till kognitiva symtom under en migränattack.

I två små öppna studier utvärderades de kognitiva funktionerna under interiktalperioden, obehandlad migrän och efter administrering av ett antimigräneläkemedel, sumatriptan. Kognitiv försämring observerades under migränattacken jämfört med interiktalperioden och de kognitiva funktionerna visade sig återställas efter sumatriptanadministrering (6 mg subkutan injektion eller 20 mg nässpray).

Andra primära huvudvärkssjukdomar

Klusterhuvudvärk drabbar främst män och har endast en tiondel av migränens incidens, men orsakar funktionshinder som är jämförbart med migrän. Det finns få studier om kognitiv förmåga vid klusterhuvudvärk. Även om patienterna uppvisar en reversibel kognitiv försämring under klusterattackerna, upptäcktes deras kognitiva prestanda som normal mellan attackerna .

I TTH var akut huvudvärk förknippad med reversibelt nedsatt kognitiv funktion . I en longitudinell födelsekohortstudie var huvudvärk under barndomen relaterad till sämre prestationer på kognitiva mått som verbal och prestations-IQ, receptivt språk och läsning, medan den kognitiva prestandan hos vuxna med TTH var likartad med huvudvärkfria kontroller eller huvudvärkfria tinnituspatienter . TTH, som är känd som den vanligaste huvudvärkssjukdomen, feldiagnostiseras ofta hos patienter med trolig migrän och kronisk migrän, vilket resulterar i en mycket varierande prevalens av TTH mellan 5,1-78 % . Det är troligt att majoriteten av TTH-studierna inte utförs på rena TTH-patienter och att detta åtminstone delvis kan vara orsaken till de kognitiva problem som upptäcks i TTH-studier. STD-testet var faktiskt intakt under huvudvärksattacker hos rena TTH-patienter , medan STDT-testet var signifikant förhöjt vid migränattacker. STD skiljer den centrala patologin vid migrän från TTH och normala STDTs vid TTH kan tyda på en bättre kognitiv status vid rena TTH-attacker.