Mactic acid is produced when there is inadequate tissue oxygenation for aerobic respiration and lactate is produced as a by-product of anaerobic respiration catalyzed by the actions of lactate dehydrogenase on pyruvate, as shown below:
Hyperlaktemi definieras som en onormalt hög laktatnivå mellan 2 och 5 mmol/L medan laktacidos definieras som en laktatnivå på mer än 5 mmol/L och ett pH på mindre än 7.34.
Det finns två isomeriska former av laktat: D-laktat, en biprodukt från bakteriell metabolism, och L-laktat, som produceras i mänskliga vävnader genom anaerob andning.
Cohen och Woods delade in orsakerna till laktacidos i 2 kategorier:
Typ A laktacidos där det finns kliniska tecken på otillräcklig vävnadsperfusion eller syresättning.
Detta inkluderar:
Anaerob muskelaktivitet (t.ex. träning)
Vävnadshypoperfusion (t.ex. septisk chock)
Reducerad syretillförsel eller utnyttjande av vävnadssyran (t.ex. allvarlig anemi) och
Typ B-milksyracidos där det inte finns några kliniska tecken på dålig vävnadsperfusion, och detta är vidare underindelat i:
B1 – Associerad med underliggande sjukdomar (t.ex. ketoacidos)
B2 – Associerad med flera klasser av läkemedel och toxiner (t.ex. biguanider, salicylater, isoniazid och alkohol)
B3 – Associerad med medfödda fel i metabolismen (t.ex. pyruvatdehydrogenasbrist).
Metforminassocierad mjölkacidos är relativt sällsynt och förekommer i 0,03 fall per 1000 patientår. Det avser alla fall av laktacidos hos en patient som tar metformin där inga andra laktatinducerande mekanismer, t.ex. sepsis, är inblandade. I de flesta fall är metforminets bidrag sekundärt till patientfaktorer, t.ex. njurinsufficiens, leversjukdom eller tillstånd med låg hjärtminutvolym. Även om metformin är sekundärt, är det betydelsefullt. Förekomsten av metforminassocierad hyperlaktatemi hos intensivvårdspatienter har förknippats med en dödlighet på mer än 30 %.
Patienten i detta scenario led av metformininducerad mjölkacidos. Detta avser specifikt en situation där den höga laktatnivån inte kan förklaras av någon annan viktig riskfaktor än överdrivet metforminintag och därför är en typ B2-laktacidos. Skillnaden är att metforminackumulering kan samexistera med andra faktorer i metforminassocierad laktacidos som bidrar till laktacidosens patogenes, medan laktacidos i metformininducerad laktacidos enbart orsakas av för stora mängder metformin.
Våldsam överdosering med orala hypoglykemiska medel är en ännu mer sällsynt form av metformininducerad laktacidos. Vid en litteraturgenomgång med hjälp av databasen PubMed framkom endast ett fåtal fallrapporter och små fallserier, vilket visar hur sällsynt förekomsten av laktacidos på grund av metforminöverdosering är. Ytterligare bevis för fallets ovanliga karaktär kommer från en femårig genomgång av toxiska exponeringar som rapporterats till amerikanska giftinformationscentraler. Inom ramen för granskningen var endast 4072 av nästan 11 miljoner exponeringar involverade metformin, vilket motsvarar mindre än en av 2500 giftiga överdoser.
Förra fallrapporter om avsiktlig överdosering av metformin visar hur personer med en alltför hög laktatnivå, som normalt skulle anses vara oförenlig med livet, lyckades överleva. Gjedde et al:s fallrapport visar detta, då en individ medvetet intog 63 gram metformin och överlevde trots att han hade en initial laktatnivå på 17,7 mmol/L. I en fallserie av Teale et al. beskrivs hur individer med allvarlig metabolisk acidos, där det värsta var ett pH på 6,9 och en laktatnivå på 29 mmol/L, överlevde med lämplig behandling.
Det finns en samstämmighet i de tidigare publicerade uppgifterna om att den lämpliga behandlingen av metforminöverdosering innefattar hemodialys med bikarbonat.
Korrigering av den metabola acidemin är av största vikt vid metformininducerad mjölkacidos. Natriumbikarbonat är ofta den självklara metoden, men den är inte alltid effektiv på grund av att laktat produceras i en sådan takt att natriumbikarbonat inte ens vid höga doser klarar av att upprätthålla ett normalt pH i blodet. Dikloracetat och trihydroximetylaminometan är andra alternativ som har beskrivits.
Hemodialys via veno-venös hemodiafiltrering med bikarbonatersättningsvätska anses vara effektivare, eftersom metforminet också rensas ut via filtret. Detta kräver dock att patienten är hemodynamiskt stabil. Ett annat sätt att främja utsöndringen av metformin är att använda furosemid för att inducera en diures som leder till ökad utsöndring av oförändrat metformin i urinen.
I det här fallet fick patienten CVVHDF med 8,4 % bikarbonatnatrium, vilket snabbt löste upp hans mjölksyra som framgår av tabell 2.
Sammanhanget mellan mjölksyra och dålig prognos har varit känt i årtionden. Bakker och Jansen föreslog till och med att laktat var en bättre indikator på patientens utfall än att mäta observationer och många intensivister använder det som en vägledning för patientens mortalitet. Manini et al. visade hur serumlaktatnivåer var en bra prognostisk markör när de användes för att förutsäga dödligheten vid överdosering av läkemedel.
Med tanke på patientens initialt höga laktatnivå skulle traditionella tankar och bevis ha förutspått en mycket hög dödlighet. Med hjälp av Simplified Acute Physiology Score hade vår patient faktiskt en förutspådd dödlighet på nästan 80 %.
Detta fall belyser hur mätning av arteriellt pH och laktat inte är en så exakt klinisk indikator vid metformininducerad laktacidos. Detta stöds av Vecchio och Prottis senaste forskning som tyder på att arteriellt pH och laktat inte är bra indikatorer på mortalitet hos patienter med metforminassocierad laktacidos. I deras fallserie med metforminöverdosering var det genomsnittliga arteriella pH-värdet vid intagningen 6,75 ± 0,13 och laktat 19 ± 5 mmol/L. Dessa patienter hade en Simplified Acute Physiology Score II på 88 ± 23 och deras förutsedda dödlighet var 96 %, men överlevnaden var mycket högre, 50 %. I detta arbete jämfördes också lika allvarlig mjölkacidos av icke-metforminrelaterade orsaker och av de 31 patienterna överlevde ingen av dem. Detta stöds ytterligare av Nyirenda et al. som visade en faktisk dödlighet på 10 % vid metforminöverdosering jämfört med en förutspådd dödlighet på 55 %.
En föreslagen mekanism för varför metformininducerad laktacidos med en så hög laktatnivå och lågt pH kan vara mer reversibel lyfts fram i ytterligare arbeten av Protti et al. där de föreslår att biguanider inducerar laktacidos genom att försämra hepatocyternas mitokondriella funktion. Laktatproduktion är därför ett epifenomen som beror på hämning av mitokondriefunktionen och detta kan förklara varför ett snabbt avlägsnande av det felande metforminet via CVVHDF effektivt kan behandla extremt höga laktatnivåer.