Monster’s Ball, Lee Daniels Entertainments debutproduktion, blev en succé både i kritikerkretsar och på kassan. Halle Berry vann en Oscar för bästa skådespelerska, och filmen var även nominerad för bästa originalmanus. Daniels sade att han inte närvarade vid Oscarsgalan när filmen vann, med hänvisning till sina utmaningar med missbruk och sin kamp om huruvida han ”förtjänade” att närvara, enligt en känslosam intervju på MSNBC 2019.
Hans produktion The Woodsman från 2004, med Kevin Bacon, Kyra Sedgwick och Mos Def i huvudrollerna, hade premiär på Sundance Film Festival. Den fick tre nomineringar till Independent Spirit Awards 2005, CICAE Arthouse Prize vid filmfestivalen i Cannes, juryns pris vid den internationella filmfestivalen i Deauville och ett ”Special Mention for Excellence in Filmmaking”-pris från National Board of Review. Den tidigare presidenten Bill Clinton övertalade Daniels att producera reklamfilmer för att uppmuntra unga färgade människor att rösta. Kampanjen lanserades i mars 2004 och medverkade Grammyvinnarna LL Cool J och Alicia Keys.
Hans första regissörsarbete, Shadowboxer från 2006, hade premiär på Toronto International Film Festival. I filmen medverkade Helen Mirren, Cuba Gooding Jr, Stephen Dorff, Vanessa Ferlito, Mo’Nique, Joseph Gordon-Levitt och Macy Gray. Den nominerades för bästa nya regissör vid San Sebastian Film Festival.
Hans produktion Tennessee från 2008 skrevs av Russell Schaumberg och regisserades av Aaron Woodley (Rhinoceros Eyes); filmen handlar om två bröder, spelade av Adam Rothenberg och Ethan Peck, som reser från New Mexico till Tennessee för att leta efter sin bortsprungna far. På vägen möter de Krystal (Mariah Carey), en blivande sångerska som flyr sin kontrollerande make (Lance Reddick) för att följa med dem på resan.
Hans film Precious från 2009 berättade historien om en överviktig, analfabet, 16-årig flicka (Gabourey Sidibe) som bor i en sektion 8-hyresrätt i Harlem. Hon har blivit gravid två gånger av sin far, Carl, och utsätts för långvarig fysisk, sexuell och känslomässig misshandel av sin arbetslösa mor, Mary (Mo’Nique). Carey uppträdde som socialarbetare. Filmen visades på Sundance Film Festival 2009 och fick sedan ett brett erkännande. Mo’Nique vann Oscar för bästa kvinnliga biroll, Daniels nominerades till Oscar för bästa regissör och filmen fick en nominering för bästa film. Filmen blev en ekonomisk succé och spelade in 63 miljoner dollar världen över mot en budget på 10 miljoner dollar.
2010 överlämnade Grace Hightower De Niro, som medverkade i Precious, Daniels till Pratt Institute’s Creative Spirit Award.
Daniels regisserade The Paperboy (2012), baserad på en roman från 1995 av Pete Dexter som skrev det ursprungliga manuset som vidareutvecklades av Daniels, med Matthew McConaughey, Zac Efron, John Cusack och Nicole Kidman i huvudrollerna. Filmen tävlade om Palme d’Or vid filmfestivalen i Cannes 2012.
Han regisserade den historiska fiktionsdramafilmen The Butler (2013) med Forest Whitaker, John Cusack, Jane Fonda, Mariah Carey, Terrence Howard, Alan Rickman och Oprah Winfrey i huvudrollerna. The Butler fick positiva recensioner från kritikerna och spelade in över 100 miljoner dollar i USA mot en budget på 30 miljoner dollar.
Empire, en tv-serie skapad av Daniels, hade premiär den 7 januari 2015. Daniels regisserade det första avsnittet och skrev det tillsammans med manusförfattaren till The Butler, Danny Strong. Serien har Terrence Howard och Taraji P. Henson i huvudrollerna och handlar om en familjs musikimperium.
Under 2015 listades Daniels som en av nio kandidater till The Advocate’s Person of the Year.
I juni 2016 släppte Human Rights Campaign en video som en hyllning till offren för skottlossningen på nattklubben i Orlando; i videon berättade Daniels och andra personer historierna om de människor som dödades där.
Den 2 december 2016 fick Daniels en stjärna på Hollywood Walk of Fame för sina bidrag till tv-branschen.
Den 8 februari 2018 hyllade amfAR (The Foundation for AIDS Research) Daniels vid sin 20:e årliga amfAR-gala i New York på Cipriani Wall Street. Den prisbelönta skådespelerskan, sångerskan och låtskrivaren Queen Latifah överlämnade amfAR Award of Courage till honom och beskrev hans tidigare arbete med hiv/aidspatienter. Hon berättade också att han är en begåvad kreativ kraft som skapar ”oavvisligt mänskliga” karaktärer som ”ofta strävar efter att höja sig över svåra omständigheter”. I sitt tacktal talade han om en generation som gått förlorad till följd av aids och sade att krisen hade tagit minst 40 av hans personliga vänner. I kampen mot aids sade han att det är viktigt att ”ta ett steg framåt när det gäller”.