I ett stabilt tillstånd, på grund av den långsamma omsättningen av histologiskt intakt luftvägsepitel, är BCs relativt lugna. Som svar på en skada aktiveras dock luftvägs-BCs och förvärvar en uppsättning skadeassocierade fenotyper som krävs för snabb återställning och efterföljande regenerering av en normalt differentierad epitelbarriär. Denna process inbegriper förändringar i cytoskelettorganisationen, så att BC:s förutom det keratin (KRT)5 som uttrycks konstitutivt av dessa celler får mesenkymalcellsassocierat vimentin, olika matrixmetalloproteinaser som är nödvändiga för migration över det avslagna basalmembranet och skivepitelcellsassocierat KRT6, KRT13 och KRT14, som krävs för att bilda en provisorisk barriär. För en fullständig reparation krävs dock stam-/föräldracellsfunktionen hos luftvägarnas BC, vilket innebär självförnyelse och expansion av BC-avledda ”tidiga progenitorer”, även kallade intermediära celler, som under kontroll av specifika nischbaserade signaler, bland annat sådana som är relaterade till Notch-vägen, differentierar sig till cilierade och sekretoriska celler .
Hur förblir luftvägarna skyddade från patogener vid skada, när differentierade celler som normalt tillhandahåller värdens försvarsfunktion skadas och BC:s, som är mycket mindre ”erfarna” när det gäller att förmedla interaktioner mellan värd och patogen, blir direkt exponerade för den yttre miljön full av mikrober? Ett svar på denna fråga gavs nyligen i en studie av Amatngalim et al. där författarna har visat att BC i luftvägarna, utöver sin kända roll som stam-/progenitorceller, kan fungera som en unik källa till värdförsvarsfaktorer. I den här studien reagerade mänskliga luftvägs-CB, men inte det differentierade luftvägsepitelet, på stimulering med Haemophilus influenzae, en vanlig luftvägspatogen, med uppreglering av RNas 7 , ett antimikrobiellt protein som ursprungligen renats från hudkeratinocyter . Dessutom uppreglerades ett antal andra medlare av det medfödda immunförsvaret i luftvägskärnor, däribland den antimikrobiella peptiden humant β-defensin (hBD)-2, lipocalin 2, de proinflammatoriska cytokinerna interleukin (IL)-6 och IL-8 samt kemokinet CCL20 . Även om epitelcellernas roll i förmedlingen av det medfödda immunförsvaret är väletablerad , är observationen att epitelstamceller, utöver sin roll i underhåll och reparation av vävnader, kan bidra till det medfödda immunförsvaret en nyhet och har viktiga implikationer för en bättre förståelse av både interaktioner mellan värddjur och mikrober och epitelregenerering.
I ett antal tidigare studier har man beskrivit luftvägarnas BC som en måltavla för patogener i andningsvägarna. En opportunistisk patogen, Pseudomonas aeruginosa, som orsakar allvarliga luftvägsinfektioner hos patienter med cystisk fibros och andra lungsjukdomar, fäster starkt vid KRT13-uttryckande BCs i det reparerande luftvägsepitelet . Denna bindning förmedlas av α5β1-integrin, som är uppreglerat i luftvägs-CBs som migrerar till sårområdet . När barriären för täta korsningar har brutits kan ett antal virus få tillgång till BC, bland annat rhinoviruset, som binder intercellular adhesion molecule (ICAM)-1 på prolifererande KRT14-uttryckande BC . Intressant nog uppreglerar infektion av BC med rhinovirus uttrycket av nervtillväxtfaktor och dess receptor, en markör för BC-stamceller i luftvägarna, vilket kan ha betydelse för regleringen av BC:s överlevnad och ytterligare främjande av virusets inträde . Efter en skada på luftvägsepitelet kan BC i luftvägarna infekteras av respiratoriskt syncytialvirus, vilket gör att BC:s öde ändras i riktning mot den slemproducerande cellinjen och hämmar differentieringen till cilierade celler, vilket ger upphov till den slemhyperplasi som ofta observeras vid lungsjukdomar hos människor, inklusive astma och kronisk obstruktiv lungsjukdom (COPD). Amatngalim et al. ifrågasätter den traditionella synen på luftvägarna som ett mål för patogener som används av dessa för att underlätta mikrobiell patogenes och infektiös vävnadsskada. Amatngalim et al. har bevisat att luftvägarna kan känna av närvaron av patogener och reagera på dem genom att producera antimikrobiella faktorer och cytokiner som aktiverar olika aspekter av immunresponsen, vilket tyder på att luftvägarna kan delta i växelverkan mellan värddjur och mikrober i egenskap av medfödda immunceller.
Förmågan hos en cell att känna igen ”icke-själv” genom receptorer som känner av gemensamma mikrobiella mönster snarare än specifika antigener, en viktig egenskap hos det medfödda immunförsvaret , kan ha en helt unik innebörd när denna cell är en vävnadsstamcell. Det kan vara en strategi som gör det möjligt för stamcellerna att utföra flera uppgifter under reparationsprocessen, så att en enda händelse, dvs. att känna av mikrobiell fara, gör det möjligt för två skyddande reaktioner, vävnadsregenerering och antimikrobiellt försvar, att inträffa samtidigt i en miljö där båda reaktionerna är lika viktiga. Även om Amatngalim et al. inte utvärderade effekten av medfödd immunaktivering av luftvägsepitelceller på deras förmåga att döda bakterier eller förmedla vävnadsreparation, är det känt att luftvägsepitelcellernas igenkänning av mikrobiella mönster via Toll-like-receptorer (TLR) kan stimulera proliferation och vävnadsreparation . I överensstämmelse med detta koncept skyddar stimulering av Lgr5-tarmstamceller med bakteriellt peptidoglykan, ett vanligt bakteriemotiv som känns igen av den cytosoliska medfödda immunsensorn Nod2, denna stamcellspopulation från oxidativ stressmedierad död och potentierar epitelregenerering . På senare tid har TLR2-signalering i tarm- och bröstepitelstamceller visat sig främja dessa cellers självförnyelse och regenerativa förmåga.
En annan intressant observation som gjordes av Amatngalim et al. var att övergående epitelskador inducerade av cigarettrök ökade uttrycket av RNas 7 i luftvägs-BC:s, även om det inte fanns några patogener. Detta svar var beroende av signalering via den epidermala tillväxtfaktorreceptorn (EGFR), som uttrycks i hög grad i luftvägsepitelceller och som är känd för att förmedla vävnadsreparation och inflammatorisk cytokinproduktion i luftvägsepitelet som induceras av mikrobiella mönster och cigarettrök samt främja patologisk programmering av luftvägsepitelceller som svar på rökning . Ökningen av BC:s antimikrobiella potential genom aktivering av EGFR-signalering kan således utgöra ett försvarssvar från BC:s vid skada som förbereder denna stam-/progenitorcellspopulation för eventuella mikrobiella angrepp, som är en vanlig ”följeslagare” till vävnadsskador. En liknande strategi har beskrivits för den mänskliga epidermis, där steril skada främjar uttrycket av antimikrobiella peptider, inklusive hBD-3, som kan skydda mot den vanliga hudpatogenen Staphylococcus aureus . Detta svar är beroende av EGFR som aktiveras av heparinbindande epidermal tillväxtfaktor som frigörs från keratinocyter efter hudskador . EGFR:s roll i att förstärka det epiteliala värdförsvaret som svar på skada är också konsekvent. EGFR-hämmare, som vanligen används för behandling av lungcancer, minskar markant den epidermala barriärintegriteten, RNase 7-uttrycket och den antimikrobiella aktiviteten hos humana keratinocyter . Inte bara mikrobiella mönster och skador utan även antimikrobiella peptider som induceras som svar på dessa stimuli främjar vävnadsreparation och produktion av cytokiner från det medfödda immunförsvaret med hjälp av den EGFR-beroende mekanismen . Med tanke på att luftvägarnas basala stamceller förutom EGFR uttrycker en bred uppsättning EGFR-ligander är det möjligt att denna stam-/progenitorcellspopulation samtidigt kan delta i vävnadsreparation och medfödda immunsvar genom aktivering av auto/paracrine EGFR-signalering (figur 1).
Den nya, medfödda immunfunktionen hos BC-stamceller i luftvägarna kan ha betydelse för sjukdomspatogenes. Störning av den täta barriären, ett vanligt inslag i astma och rökningsinducerad luftvägssjukdom som ofta förmedlas av förändrad EGFR-signalering , kan göra luftvägs-BCs tillgängliga för patogener. En ihållande aktivering av det medfödda immunförsvaret i luftvägarna genom denna mekanism kan bidra till den kroniska inflammation som är karakteristisk för dessa sjukdomar. Skivepitelmetaplasi och epitel-mesenkymal övergångsliknande remodellering som genereras av luftvägskärnor som svar på skada observeras ofta i luftvägarna hos patienter med KOL och är förknippade med uppreglering av inflammatoriska cytokiner, såsom IL-1β, IL-8 och IL-33 . Överdriven signalering av det medfödda immunförsvaret i stam-/progenitorceller kan leda till ökad självförnyelse, vilket kan leda till karcinogenes , vilket är särskilt relevant för lungcancer orsakad av rökning, för vilken luftvägsceller anses vara en kandidatcell för ursprunget .
Fördjupad förståelse av hur BCs bidrar till värdförsvar och reparation i de mänskliga luftvägarna, och hur dessa två processer samordnas, kommer att ge viktiga insikter i mekanismerna för humana lungsjukdomar och identifiera mål för nya terapeutiska tillvägagångssätt för att återställa den normala epitelbarriären i luftvägarna vid dessa sjukdomar genom att normalisera både stamcellsfunktionerna och det medfödda immunförsvarets funktioner hos BCs i luftvägarna.