Genereringen av de neuronala signalerna i motorneuronerna som orsakar muskelsammandragningar är beroende av balansen mellan synaptisk excitering och hämning som motorneuronet får. Spasmolytiska medel verkar i allmänhet genom att antingen öka nivån av hämning eller minska nivån av excitation. Inhiberingen förstärks genom att efterlikna eller förstärka verkan av endogena hämmande substanser, t.ex. GABA.
TerminologiRedigera
Om de kan verka på nivå med hjärnbarken, hjärnstammen eller ryggmärgen, eller alla tre områdena, har de traditionellt sett kallats ”centralt verkande” muskelavslappnande medel. Det är dock numera känt att inte alla medel i denna klass har CNS-aktivitet (t.ex. dantrolen), så denna benämning är felaktig.
De flesta källor använder fortfarande termen ”centralt verkande muskelavslappnande medel”. Enligt MeSH brukar dantrolen klassificeras som ett centralt verkande muskelavslappnande medel. Världshälsoorganisationen använder i sin ATC termen ”centralt verkande medel”, men lägger till en särskild kategori ”direktverkande medel”, för dantrolen. Användningen av denna terminologi går tillbaka till åtminstone 1973.
Uttrycket ”spasmolytisk” anses också vara en synonym för antispasmodisk.
Klinisk användningRedigera
Spasmolytika som karisoprodol, cyklobenzaprin, metaxalon och metokarbamol ordineras vanligen för ländryggssmärta eller nacksmärta, fibromyalgi, spänningshuvudvärk och myofasciellt smärtsyndrom. De rekommenderas dock inte som förstahandsmedel; vid akut ländryggssmärta är de inte effektivare än paracetamol eller icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), och vid fibromyalgi är de inte effektivare än antidepressiva medel. Vissa bevis (av låg kvalitet) tyder dock på att muskelavslappnande medel kan ge ytterligare fördelar vid behandling med NSAID. I allmänhet finns det inga bevis av hög kvalitet som stöder deras användning. Inget läkemedel har visat sig vara bättre än något annat, och alla har biverkningar, särskilt yrsel och sömnighet. Oro för eventuellt missbruk och interaktion med andra läkemedel, särskilt om ökad sedering är en risk, begränsar ytterligare användningen av dem. Ett muskelavslappnande medel väljs utifrån dess biverkningsprofil, tolerabilitet och kostnad.
Muskelavslappnande medel (enligt en studie) rekommenderades inte för ortopediska tillstånd, utan snarare för neurologiska tillstånd som spasticitet vid cerebral pares och multipel skleros. Dantrolen, även om det i första hand betraktas som ett perifert verkande medel, är förknippat med CNS-effekter, medan baclofenaktiviteten är strikt förknippad med CNS.
Muskelavslappnande medel anses vara användbara vid smärttillstånd baserat på teorin att smärta inducerar spasmer och spasmer orsakar smärta. Betydande bevis motsäger dock denna teori.
I allmänhet är muskelavslappnande medel inte godkända av FDA för långvarig användning. Reumatologer förskriver dock ofta cyklobenzaprin dagligen nattetid för att öka sömnen i steg 4. Genom att öka detta sömnstadium känner sig patienterna mer utvilade på morgonen. Förbättrad sömn är också fördelaktigt för patienter som har fibromyalgi.
Muskelavslappnande medel som tizanidin förskrivs vid behandling av spänningshuvudvärk.
Diazepam och karisoprodol rekommenderas inte till äldre vuxna, gravida kvinnor eller personer som lider av depression eller till dem som har en historia av drog- eller alkoholberoende.
MekanismRedigera
På grund av förstärkningen av inhiberingen i CNS har de flesta spasmolytiska medel biverkningarna sedering och sömnighet och kan orsaka beroende vid långvarig användning. Flera av dessa medel har också missbrukspotential och deras förskrivning är strikt kontrollerad.
Bensodiazepinerna, såsom diazepam, interagerar med GABAA-receptorn i det centrala nervsystemet. Även om det kan användas hos patienter med muskelspasmer av nästan vilket ursprung som helst, ger det sedation hos de flesta individer vid de doser som krävs för att minska muskeltonus.
Baclofen anses vara minst lika effektivt som diazepam när det gäller att minska spasticitet, och orsakar mycket mindre sedation. Det fungerar som en GABA-agonist vid GABAB-receptorer i hjärnan och ryggmärgen, vilket resulterar i hyperpolarisering av neuroner som uttrycker denna receptor, sannolikt på grund av ökad kaliumjonkonduktivitet. Baclofen hämmar också den neurala funktionen presynaptiskt, genom att minska kalciumjoninflödet och därigenom minska frisättningen av excitatoriska neurotransmittorer i både hjärnan och ryggmärgen. Det kan också minska smärta hos patienter genom att hämma frisättningen av substans P även i ryggmärgen.
Clonidin och andra imidazolinföreningar har också visat sig minska muskelspasmer genom sin aktivitet i det centrala nervsystemet. Tizanidin är kanske den mest grundligt studerade klonidinanalogen och är en agonist vid α2-adrenerga receptorer, men minskar spasticiteten i doser som ger betydligt mindre hypotension än klonidin. Neurofysiologiska studier visar att det dämpar excitatorisk återkoppling från muskler som normalt skulle öka muskeltonus, vilket minimerar spasticiteten. Dessutom visar flera kliniska prövningar att tizanidin har en liknande effekt som andra spasmolytiska medel, t.ex. diazepam och baclofen, med ett annat spektrum av biverkningar.
Hydantoinderivatet dantrolen är ett spasmolytiskt medel med en unik verkningsmekanism utanför CNS. Det minskar skelettmuskelstyrkan genom att hämma excitations-kontraktionskopplingen i muskelfibrerna. Vid normal muskelkontraktion frigörs kalcium från det sarkoplasmatiska retikulumet genom ryanodinreceptorkanalen, vilket orsakar den spänningsgenererande interaktionen mellan aktin och myosin. Dantrolen stör frisättningen av kalcium genom att binda till ryanodinreceptorn och blockera den endogena liganden ryanodin genom kompetitiv hämning. Muskler som kontraherar snabbare är känsligare för dantrolen än muskler som kontraherar långsamt, även om hjärtmuskulatur och glatt muskulatur endast påverkas svagt, troligen på grund av att frisättningen av kalcium från deras sarkoplasmatiska retikulum involverar en något annorlunda process. Viktiga biverkningar av dantrolen är allmän muskelsvaghet, sedering och ibland hepatit.
Andra vanliga spasmolytiska medel är: metokarbamol, karisoprodol, klorzoxazon, cyklobenzaprin, gabapentin, metaxalon och orfenadrin.