Introduktion
Papulopustulös rosacea (PPR) är en kronisk inflammatorisk sjukdom som kännetecknas av erytem i ansiktet med papler och/eller pustler som företrädesvis finns i ansiktet.
Traditionellt har den behandlats med orala tetracykliner (främst doxycyklin) och topiska antibiotika, till exempel metronidazol.1 Ett ökande antal behandlingar har blivit tillgängliga under de senaste åren, inklusive oralt isotretinoin2 och antiparasitläkemedel som ivermectin, som kan administreras lokalt3 eller oralt.4 I klinisk praxis finns det dock ett ansenligt antal utmanande fall som inte svarar på dessa konventionella behandlingar. Azitromycin, ett makrolidantibiotikum, har visat sig vara en säker och effektiv behandling av PPR.5 Vi utformade en studie för att utvärdera användningen av azitromycin för att behandla PPR som inte svarade på konventionell behandling på vårt sjukhus.6
Material och metoderDesign
Vi genomförde en prospektiv pilotstudie av 16 patienter med PPR mellan mars 2016 och september 2017.
Inklusions- och exklusionskriterier
Vi inkluderade patienter med PPR som hade fått konventionell behandling med doxycyklin 100 mg tabletter var 24:e timme och metronidazol 0.75 % topisk gel var 24:e timme i 84 dagar och som hade 1) upplevt en klinisk försämring (en ökning av antalet inflammatoriska lesioner) till följd av denna behandling eller 2) upplevt ett tidigt återfall (återkomst av lesioner inom 8 veckor efter avslutad behandling) trots att antalet lesioner minskat under behandlingen.
Patienter med en känd historia av hjärtsjukdom exkluderades.
Alla patienter informerades utförligt om oralt azitromycin och alternativa behandlingar och om villkoren i studien. Skriftligt samtycke inhämtades i alla fall. PPR graderades enligt fyra nivåer av progressiv klinisk svårighetsgrad7 (tabell 1).
Kliniska stadier av papulopustulös rosaceaaa
| Kliniskt stadium | Kliniska tecken |
|---|---|
| I | Facial erytem med avsaknad av papler och pustler |
| II | Facial erytem med 1-12 papler och/eller pustler |
| III | Facial erytem med > 20 papler och/eller pustler |
| IV | Facial erytem med > 20 papler och/eller pustler |
| . erytem med papler och/eller pustler och ihållande solida ödem (Morbihan disease) |
Adpterat från Fernandez-Obregon.7
Patienterna fick azitromycin 500 mg tabletter i 12 veckor enligt den behandlingsregim som föreslagits av Bakar et al.8.: 500 mg/d under 3 på varandra följande dagar i veckan i en månad, följt av 250 mg/d (en halv 500 mg-tablett) under 3 på varandra följande dagar i veckan i ytterligare en månad, följt av 500 mg en gång i veckan i ytterligare en månad (sammanlagd behandlingstid: 12 veckor).
Uppföljning
Patienterna planerades in för 2 huvudbesök för att kontrollera den kortsiktiga effekten av oralt azitromycin och en serie efterföljande besök för att kontrollera den långsiktiga effekten. Vid baslinjebesöket (besök 1), när patienterna hade gett sitt informerade samtycke till att delta i studien, utvärderades svårighetsgraden av deras PPR och de påbörjades på den fastställda 12-veckorskuren av oralt azitromycin. Det andra besöket ägde rum 8 veckor efter avslutad behandling. Vid detta besök graderades det kliniska svaret på en 3-gradig skala7 enligt förbättring från utgångsläget (tabell 2). Man antecknade också biverkningar och hur patienterna bedömde sin förbättring (mild, måttlig eller markant). Tabell 3 sammanfattar patienternas demografiska uppgifter och svar på konventionell behandling och oralt azitromycin. De efterföljande besöken för att utvärdera azitromycins långtidseffekt hölls var 12:e vecka. Resultaten av utvärderingen (återfall av inflammatoriska lesioner, antal veckor utan inflammatoriska lesioner och svar på återinsättning med oralt azitromycin hos patienter som fick återfall) sammanfattas i tabell 4.
Nivåer av kliniskt svar på behandling med oralt azitromycin hos patienter med papulopustulös rosaceaaa
| Nivå av kliniskt svar | Kliniska tecken |
|---|---|
| + | Minskning av erytem i ansiktet utan några förändringar i antalet papler och/eller |
| ++ | Märkt minskning av erytem i ansiktet och betydande minskning av antalet papler och/eller pustler |
| +++ | Färdigt eller inget kvarvarande erytem i ansiktet med fullständigt försvinnande av papler och pustler |
Adpterat från Fernandez-Obregon.7
Demografiska egenskaper, svar på konventionell behandling och förändringar i den kliniska stadieindelningen hos patienter med papulopustulös rosacea som behandlats med oral azitromycin.
| Patient | Kön | Ålder, y | Svar på konventionell behandling | Kliniskt stadium vid vecka 0 | Kliniskt svar 8 veckor efter avslutad oral behandling med azitromycin | Biverkningar Effekter av azitromycin | Genomgående förbättring enligt patienten | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | Kvinna | 47 | Främre recidiv | II | +++ | Nej | Märkt | ||
| 2 | Kvinna | 54 | Klinisk försämring | III | +++ | Nej | Märkt | ||
| 3 | Kvinna | 50 | Klinisk försämring | III | +++ | Epigastralgi | Märkt | ||
| 4 | Kvinna | 45 | Klinisk försämring | II | +++ | Nej | Märkt | ||
| 5 | Man | 47 | Förtida återfall | III | +++ | Nej | Märkt | ||
| 6 | Kvinna | 43 | Förtida återfall | II | +++ | Nej | Nej | Märkt | |
| 7 | Man | 37 | För tidigt återfall | II | +++ | Nej | Märkt | ||
| 8 | Man | 52 | Från början återkommande | II | +++ | Nej | Märkt | ||
| 9 | Kvinna | 25 | Från början återkommande | II | ++ | Diarré | Måttlig | ||
| 10 | Man | 82 | Från början återkommande | III | ++ | Nej | Måttlig | ||
| 11 | Man | 43 | Från början återkommande | II | +++ | Nej | Märkt | ||
| 12 | Kvinna | 66 | Klinisk försämring | III | +++ | Nej | Märkt | ||
| 13 | Kvinna | 37 | Klinisk försämring | III | +++ | Nej | Nej | Märkt | |
| 14 | Man | 39 | Förtida återfall | II | +++ | Nej | Märkt | ||
| 15 | Kvinna | 44 | Förtida återfall | II | +++ | Inte | Nej | Märkt | |
| 16 | Mannen | 44 | Klinisk försämring | IV | +++ | Nej | Märkt |
Långsiktiga kliniska resultat hos patienter med papulopustulös rosacea efter behandling med oralt azitromycin.
| Patient | Återkomst av inflammatoriska lesioner | Nr. Antal veckor utan inflammatoriska lesioner | Svar på återinförande av oralt azitromycin | |
|---|---|---|---|---|
| 1 | Nej | 95 | – | |
| 2 | Nej | 68 | – | |
| 3 | Nej | 40 | – | |
| 4 | Ja | 32 | Ja | |
| 5 | Ja | 27 | Ja | |
| 6 | Nej | 28 | – | |
| 7 | Nej | 36 | – | |
| 8 | Nej | 20 | – | |
| 9 | Nej | 20 | – | |
| 10 | Nej | 32 | – | – |
| 11 | Nej | 30 | – | |
| 12 | Nej | 17 | – | |
| 13 | Nej | 16 | – | – |
| 14 | Nej | 28 | – | |
| 15 | Nej | 24 | – | – |
| 16 | Nej | 16 | – |
Resultat
Sexton patienter (9 kvinnor och 7 män) med en medelålder på 47 år (intervall, 25-82 år) inkluderades. Konventionell PPR-behandling hade resulterat i klinisk försämring i 6 fall (fig. 1A och fig. 2A). De resterande 10 patienterna hade uppvisat en initial förbättring men lesionerna återkom inom 8 veckor efter avslutad behandling.
A, Ökning av antalet papler och pustler under konventionell behandling. B, Utseende 8 veckor efter avslutad behandling med oralt azitromycin.
A, Klinisk försämring efter behandling med oralt doxycyklin. B, Fullständig upplösning av inflammatoriska lesioner, med endast kvarvarande erytem, efter behandling med oralt azitromycin.
De individuella nivåerna av kliniskt svar efter 8 veckor visas i tabell 3. Alla 16 patienter förbättrades efter behandling med oralt azitromycin. Vid baslinjebesöket hade 9 patienter sjukdomsstadium II, 6 patienter hade sjukdomsstadium III (fig. 1A och 2A) och 1 patient hade sjukdomsstadium IV. Vid det andra besöket, 8 veckor efter avslutad behandling, uppvisade 14 patienter (87,5 %) svagt eller inget kvarvarande erytem och fullständig eliminering av papler och/eller pustler (+++) (fig. 1B och 2B). De andra 2 patienterna visade en markant minskning av erytem i ansiktet och en signifikant minskning av antalet papler och/eller pustler (++).
Ingen av patienterna beskrev sin förbättring som lindrig. Fjorton patienter (87,5 %) ansåg att de hade genomgått en markant förbättring, medan 2 (12,5 %) ansåg att de hade genomgått en måttlig förbättring.
Ingen nya inflammatoriska lesioner (papler eller pustler) observerades vid uppföljningsbesöket 8 veckor efter avslutad behandling hos 14 patienter (87,5 %). Återinförandet av oralt azitromycin hos de 2 patienter som fick återfall löste upp lesionerna i båda fallen (tabell 4).
Två patienter (12,5 %) rapporterade negativa gastrointestinala effekter men dessa ledde inte till att behandlingen avbröts.
Diskussion
Azitromycin är ett makrolidantibiotikum som har använts sedan 1980-talet. Det är ett allmänt använt antibiotikum som vanligtvis används för att behandla en rad infektioner, inklusive bronkit, lunginflammation, öroninflammation och sexuellt överförbara infektioner.
Demodex folliculorum,9Chlamydia pneumoniae,10Helicobacter pylori,11 och överväxt av tarmbakterier har alla involverats i etiologin och patogenesen av rosacea.12 Miljöstress kan också ge upphov till överproduktion av reaktiva syrearter, vilket aktiverar den inflammatoriska kaskaden.13,14 Azitromycin verkar ha antiinflammatoriska utöver antibiotiska egenskaper,15 eftersom det blockerar bildandet av reaktiva syrearter, vilket förklarar dess användbarhet vid behandling av PPR.16,17
Och även om rekommendationen att använda azitromycin vid behandling av PPR baseras på evidensnivå B, jämfört med nivå A för doxycyklin,1,18 har azitromycin visat sig vara lika effektivt som doxycyklin i denna miljö,5 och kan som sådant vara ett användbart alternativ för patienter som upplever biverkningar eller som inte svarar på konventionell behandling.19 Det är också viktigt att notera att det finns ett betydande antal patienter som upplever en klinisk försämring under konventionell behandling,6 möjligen på grund av förvärvad tetracyklinresistens.20 Alla patienter i vår studie hade fått konventionell behandling innan de behandlades med azitromycin. 37,5 % hade upplevt en försämring av sin PPR under behandlingen medan resterande 62,5 % hade upplevt ett tidigt återfall (uppkomst av nya inflammatoriska lesioner under de 8 veckorna efter att behandlingen avslutats). Azitromycin har visat sig vara en mycket effektiv behandling av PPR i isolerade fallstudier6,21,22 och serier.7,8,23,24 I vår serie hade 87,5 % av patienterna 8 veckor efter avslutad behandling med azitromycin endast ett svagt eller inget erytem i ansiktet och deras papler och pustler hade helt försvunnit. De återstående 12,5 % upplevde en markant minskning av ansiktsrodnaden och en betydande minskning av antalet papler och/eller pustler. Vår serie omfattade en 44-årig man som hade haft ihållande solida ansiktsödem (Morbihan-sjukdomen) i 10 år som hade behandlats med oralt doxycyklin,25 oralt isotretinoin,26 och oralt ivermektin.4 Resten av hans historia var oemotsäglig. Hans manifestationer hade försämrats under alla tre behandlingar, men användningen av oralt azitromycin ledde till att ögonbrynssvullnaden och de inflammatoriska lesionerna försvann helt och hållet. Endast 2 patienter (12,5 %) upplevde återfall av de inflammatoriska lesionerna (papler och/eller pustler) vid långtidsuppföljningen och båda svarade på återinförande av oralt azitromycin.
Det är viktigt att påminna om att tetracykliner är kontraindicerade hos gravida kvinnor. Azitromycin är ett graviditetsläkemedel i kategori B enligt US Food and Drug Administration och det har uppnått tillfredsställande kliniska resultat, utan biverkningar, hos gravida kvinnor med PPR.27
Azitromycin erbjuder farmakokinetiska fördelar jämfört med konventionella behandlingar för behandling av rosacea, bland annat ett snabbt upptag i cellerna och ihållande vävnadskoncentrationer.28 Dessa fördelar minskar frekvensen av administrering och ökar därmed chanserna till att behandlingen följs.6 Azitromycin har också en lägre biverkningsfrekvens än tetracykliner,29 även om lågdos doxycyklin (40 mg/24h) har en liknande effektivitet som standarddos doxycyklin (100 mg/24h), förutom färre biverkningar.18 Det är viktigt att känna till den proarrytmogena potentialen hos azitromycin, eftersom läkemedlet har kopplats till förlängning av QT-intervallet. I 1 studie var användningen av azitromycin för att behandla andra infektioner än PPR under 5 dagar i följd hos patienter med en hög kardiovaskulär risk i utgångsläget förknippad med en liten ökning av kardiovaskulära dödsfall.30 Jämfört med amoxicillin beräknades behandling med azitromycin under 5 dagar orsaka 47 ytterligare kardiovaskulära dödsfall för varje miljon behandlingskurser; motsvarande siffra för patienter med hög risk för kardiovaskulär sjukdom var 245.30 I en nyligen genomförd metaanalys av observationsstudier fann man inte att antibiotikabehandling med azitromycin under 5 dagar var förknippad med en ökad risk för dödsfall i den yngre befolkningen (hazardkvot , 0.95; 95 % KI, 0,66-1,09), även om en ökad risk observerades i den äldre befolkningen (HR, 1,64; 95 % KI, 1,23-2,19).31 Det verkar därför lämpligt att använda andra behandlingar än azitromycin hos äldre patienter med PPR eller hos patienter med känd hjärtsjukdom, eftersom de kan vara mer mottagliga för läkemedlets arytmogena effekter. Ingen av patienterna i vår studie hade känd hjärtsjukdom (tabell 3). Två var över 65 år och ingen av dem utvecklade negativa kardiovaskulära effekter. De enda biverkningar som rapporterades i gruppen var gastrointestinala besvär (epigastralgi och diarré hos 2 patienter ). I båda fallen var effekterna milda, försvann spontant och ledde inte till att behandlingen avbröts.
Det finns ett antal mycket intressanta studier som analyserar den möjliga kopplingen mellan långvarig makrolidbehandling och bakteriell resistens inom lungmedicin, där azitromycin, tack vare sina antiinflammatoriska, immunmodulerande och antibakteriella egenskaper, har förknippats med minskad exacerbationsfrekvens, minskad sputumvolym och förbättrad lungfunktion32 . Även om vi använde den behandlingsregim som föreslogs av Bakar et al.8 (500 mg/d 3 dagar i veckan i en månad följt av 250 mg/d 3 dagar i veckan i en månad och slutligen 500 mg/d en gång i veckan i en månad (totalt 3 månader), har längre behandlingsregimer beskrivits för azitromycin hos patienter med bronkiektasi (250 eller 500 mg/d 3 eller 7 gånger i veckan i 6-12 månader).32 Makrolidresistenta kommensala bakterier som kan överföras inom samhället (t.ex, orofaryngeala streptokocker) har upptäckts hos patienter med bronkiektas. Patienter som behandlats med azitromycin i 5 till 12 månader har visat sig ha en högre andel makrolidresistenta Streptococcus pneumoniae, även om det inte verkar finnas någon risk för överföring inom landet i sådana fall. Slutligen har det rapporterats om azitromycinresistens hos isolerade stammar av S. pneumoniae efter 6 månaders behandling. Fler studier behövs för att förstå den ännu oklara kliniska betydelsen av ökad bakteriell resistens vid långtidsbehandling med azitromycin32 .
Vår studie har vissa begränsningar, bland annat att vi inte beräknade en urvalsstorlek i förväg, använde en jämförelsegrupp eller utförde mikrobiologiska eller histologiska studier av de inflammatoriska lesionerna.
Slutsatser
Och även om det behövs fler randomiserade, kontrollerade studier för att jämföra oralt azitromycin och doxycyklin, har azitromycin visat sig vara en effektiv kort- och långtidsbehandling för PPR. Dessutom har det en god säkerhetsprofil och kan därför betraktas som ett alternativ för behandling av refraktär PPR.
Intressekonflikter
Författarna förklarar att de inte har några intressekonflikter.