Abstract

Bakgrund: Det är en av de vanligaste anatomiska förändringarna i den mänskliga tjocktarmen, men de patofysiologiska mekanismerna för dess uppkomst är inte helt klarlagda. Sammanfattning: Förstoppning har ansetts vara den viktigaste faktorn för divertikulosans uppkomst. Flera fina artiklar har dock ifrågasatt denna patogenetiska hypotes och visat att det tvärtom finns ett omvänt förhållande mellan ett lågt antal tarmrörelser och divertikulosaförekomst. Under de senaste åren har flera artiklar visat att låggradig inflammation spelar en roll för uppkomsten av symtom hos personer med divertikulos, liksom dess roll för symtombevarelse efter akut divertikulit, även om de tillgängliga bevisen inte är så starka. Även om det för närvarande diskuteras vad som utlöser denna låggradiga inflammation, har man i vissa preliminära bevis funnit en koppling mellan dysbios i tjocktarmen och uppkomsten av symtom hos dessa patienter. Viktiga budskap: Förstoppning verkar inte längre vara den främsta orsaken till divertikulosaförekomst, medan låggradig inflammation kan spela en roll för symtomförekomsten.

© 2018 S. Karger AG, Basel

Introduktion

Incidensen av divertikulos och divertikulära sjukdomar i tjocktarmen ökar över hela världen och blir en betydande börda för de nationella hälso- och sjukvårdssystemen i form av direkta och indirekta kostnader. Divertikulos är vanligt förekommande i utvecklade länder, något vanligare i USA än i Europa, och är ett sällsynt tillstånd i Afrika. Det finns dock vissa indikationer på att prevalensen av divertikulos i tjocktarmen ökar i hela världen, förmodligen på grund av förändrade levnadsvanor . Även om stigande ålder uppenbarligen är förknippad med divertikulos är detta samband inte starkt i sig, eftersom det inte är åldern utan det förlängda tidsförloppet under vilket tjocktarmsväggen exponeras och gör tjocktarmen mer mottaglig för andra patogenetiska faktorer.

Europeiska länder med lägre socioekonomisk status rapporterar en frekvens av divertikulos på 5,3 % hos patienter i åldrarna 30-39 år, 8,7 % hos patienter i åldrarna 40-49 år, 19,4 % mellan 50 och 59 år, och upp till 29 år.6 % hos personer över det sjunde decenniet, medan den maximala incidensen hos patienter i åldrarna 70-79 år och över 80 år var 40,2 % respektive 57,9 % .

Och även om de flesta personer med divertikulos i tjocktarmen förblir symtomfria, kommer cirka 20 % att utveckla symtom utan komplikationer, vilket innebär att de drabbas av den s.k. symtomfria okomplicerade divertikulosasjukdomen (SUDD), av vilka 15 % i slutändan kommer att utveckla divertikulit, med eller utan komplikationer . Trots att sjukdomen utgör en betydande börda är patogenesen dåligt förstådd och flera etiologiska faktorer kan spela en roll i dess uppkomst.

Terminologi

Divertikulos är bara närvaron av divertiklar i tjocktarmen; dessa kan bli symtomgivande eller komplicerade, men det kan också vara så att de inte blir det. Divertikelsjukdom definieras som kliniskt signifikant och symtomatisk divertikulos; detta kan bero på äkta divertikulit eller på andra mindre välförstådda manifestationer (t.ex. visceral överkänslighet i avsaknad av verifierbar inflammation). Den övergripande termen ”divertikelsjukdom” innebär att den anatomiska skadan (divertikulosan) är en sjukdom. SUDD är en subtyp av divertikelsjukdom där det finns ihållande buksymtom som tillskrivs divertiklar i avsaknad av makroskopiskt uppenbar kolit eller divertikulit. Denna definition delas i allmänhet i Europa men inte i andra länder, t.ex. i USA.

Divertikulit är en makroskopisk inflammation av divertiklar med tillhörande akuta eller kroniska komplikationer. Divertikulit kan vara okomplicerad eller komplicerad. Den är okomplicerad när datortomografi (CT) visar tjockare kolonväggar med fettsträngar, medan den är komplicerad när CT hittar komplikationer i form av abscess, peritonit, obstruktion, fistlar eller blödning.

Patofysiologiska mekanismer för divertikulosans uppkomst

Divertikulosan kännetecknas av förekomsten av säckliknande utbuktningar (divertiklar) som bildas när kolonslemhinna och submucosa herniar genom defekter i muskelskiktet i tjocktarmsväggen . Divertiklar tros utvecklas på grund av åldersrelaterad degeneration av slemhinneväggen och segmentvisa ökningar av trycket i tjocktarmen som resulterar i utbuktning vid svaga punkter, vanligtvis vid insättningen av vasa recta.

De underliggande patologiska mekanismerna som orsakar bildandet av divertiklar i tjocktarmen förblir oklara. Dessa är sannolikt resultatet av komplexa interaktioner mellan ålder, kost, kolonens mikrobiota, genetiska faktorer, kolonens motilitet och förändringar i kolonens struktur. I den här artikeln fokuserade vi på rollerna för inflammation och kolonmotilitet som en del av divertikulosens fysiopatologi.

Inflammation

Som sagt är divertikulos enbart förekomsten av divertiklar i kolon utan symtom eller makroskopiska/mikroskopiska tecken på inflammation. På så sätt bör inga tecken på inflammation upptäckas, både vid endoskopisk och även vid histologisk bedömning. I två europeiska artiklar, som publicerades i början av detta årtionde, konstaterades att inga tecken på histologisk inflammation hittades hos personer med divertikulos i tjocktarmen . Dessa uppgifter har nyligen bekräftats av en studie som genomförts i Förenta staterna. Peery et al. analyserade uppgifter om biopsiprover av kolonslemhinnan från personer med divertikulos. Genom att bedöma nivåerna av interleukin (IL) 6 (IL6), IL10, tumörnekrosfaktor (TNF) och antalet immunceller (CD4+, CD8+, CD27+ och mastcells-Tryptas) fann de att det inte fanns något samband mellan divertikulos och TNF (odds ratio , 0.85; 95 % konfidensintervall , 0,63-1,16) och inget samband med CD4+ celler (OR, 1,18; 95 % CI, 0,87-1,60), CD8+ celler (OR, 0,97; 95 % CI, 0,71-1,32) eller CD 57+ celler (OR, 0,80; 95 % CI, 0,59-1,09). Jämfört med kontroller utan divertikulos var det mindre sannolikt att biopsiprover från personer med divertikulos uttryckte den inflammatoriska cytokinen IL6 (OR, 0,59; 95 % CI, 0,36-0,96). Dessutom fanns det inget samband mellan divertikulos och irritabel tarm (IBS) (OR, 0,53; 95 % CI, 0,26-1,05) . Divertikulos visar alltså inte på inflammation.

Ett annat scenario kan observeras när vi analyserar patienter med SUDD. Tyvärr finns det fortfarande ingen konsensus om denna form av sjukdom; detta eftersom SUDD kännetecknas av ospecifika attacker av buksmärta utan makroskopiska tecken på en inflammatorisk process, med buksmärta, uppblåsthet och förändringar i tarmvanor som kan likna IBS. Som en följd av detta talar flera författare fortfarande om ”IBS med divertikulos”. Jung et al. fann till exempel att IBS förekommer 4,7 gånger mer sannolikt hos patienter efter en episod av akut divertikulit än hos kontroller, och mer nyligen fann Järbrink-Sehgal et al. att divertikulos var förknippad med diarrédominerande IBS (OR, 9.55; 95 % CI, 1,08-84,08; p = 0,04).

Det är troligt att dessa patienter lider av SUDD än av ”IBS med divertikulos”, även när vi beskriver symtomförekomst/persistens efter en episod av akut divertikulit. Detta beror på att IBS och SUDD inte är samma kliniska enhet, vilket framgår av de kliniska data som för närvarande finns tillgängliga. IBS och SUDD har inte samma epidemiologi utan endast en del av de kliniska egenskaperna, och patienter med SUDD uppfyller i allmänhet inte IBS-kriterierna . Egenskaperna hos buksmärtan (vänster nedre buksmärta som varar i mer än 24 timmar kännetecknar SUDD, diffus och kortvarig buksmärta kännetecknar IBS) är troligen det mest effektiva kliniska verktyget för att skilja mellan patienter med SUDD och de som har IBS . Slutligen har kvarstående symtom efter en episod av akut divertikulit kopplats till flera faktorer, allt från en betydande dämpning av serotonintransportörernas uttryck till kvarstående låggradig inflammation . Dessa resultat har nyligen bekräftats av Lahat et al. som fann att TNFα, IL6 och IL1β var betydligt högre hos patienter med kvarstående symtom efter svår okomplicerad akut divertikulit.

Flera ytterligare bevis styrker hypotesen att låggradig inflammation kan spela en significant roll för att bestämma symtomförekomst och komplikationer hos dessa patienter: fekalt calprotectin är förhöjt i SUDD jämfört med personer som har divertikulos eller friska kontroller ; SUDD uppvisar en significant mikroskopisk inflammatorisk infiltrat . Denna mikroskopiska inflammation, som sträcker sig från ökat kroniskt lymfocytärt inflltrat till aktivt neutrofilt inflltrat, tycks vara kopplad till sjukdomens svårighetsgrad ; SUDD uppvisar ett ökat uttryck av pro-inflammatoriska cytokiner som TNFα , som minskar parallellt med responsen på behandlingen .

Uttrycket av inducerbart kväveoxidsyntas (iNOS) var signifikant ökat hos patienter med SUDD och SUDD efter akut divertikulit (SUDD+AD) jämfört med kontroller (+2,04- respektive +2,86-faldig ökning jämfört med kontroller; p < 0,05). Slutligen var det basala NO-uttrycket signifikant ökat i SUDD+AD jämfört med kontroller .

Baserat på de aktuella uppgifterna, och i väntan på starkare bevis, föreslår vi att SUDD skulle kunna betraktas som en separat klinisk enhet som är skild från IBS, även om vissa studier fortfarande definierar patienter med SUDD som personer som har ”symtomatisk divertikulos”.

Varför inflammation uppstår är fortfarande föremål för debatt. Det har antagits att dysbios kan vara den utlösande faktorn för symtom hos personer med divertikulos . I en nyligen genomförd retrospektiv studie konstaterades att kroniskt återkommande divertikulit har ett specifikt mikrobiellt ekosystem som skiljer sig från det som finns i oinflammad kolonvävnad . I två nyligen genomförda pilotstudier konstaterades dessutom att SUDD-patienter har en dysbios jämfört med patienter med enkel divertikulos, och denna dysbios tycks också påverka värdmetabolismen . Ingen ytterligare information kan dras från dessa preliminära studier på grund av det lilla antalet berörda patienter, och ytterligare studier behövs för att belysa de exakta mekanismerna som leder från dysbios till inflammation.

Inte bara tarminflammation kan ha en roll i förekomsten av SUDD, utan även proinflammatoriska förhållanden utanför tarmen kan förklara förekomsten av divertikulära sjukdomskomplikationer. Till exempel är fetma en riskfaktor för akut divertikulit och dess komplikationer , och vi vet idag att denna risk är kopplad till den pro-inflammatoriska effekten av adipokiner och kemokiner som frigörs av fettvävnad .

Persisterande låggradig inflammation i tjocktarmen kan förklara att kliniska symtom kvarstår efter akut divertikulit, även om de behandlas kirurgiskt. Vi vet faktiskt att upp till 20 % av patienterna klagar över ihållande buksmärtor efter kirurgisk behandling av divertikulit , och livskvaliteten för dessa patienter är signifikativt sämre . Det har antagits att persisterande symtom är kopplade till ökade proinflammatoriska cytokiner med ihållande kronisk inflammation i slemhinnebiopsiprover, vilket nyligen bekräftades av Lahat et al. .

Tabell 1 sammanfattar data från de viktigaste studierna som utvärderar inflammationens roll i divertikulosasjukdomens uppkomst.

Konstipation

För över 40 år sedan lade Painter och Burkitt fram sin hypotes om att en ”lågresidualkost”, en kost med hög halt av bearbetat socker och låg halt av fibrer, var ansvarig för utvecklingen av divertiklar i kolon på grund av ökad förekomst av förstoppning. Denna hypotes baserades huvudsakligen på observationsdata, men upptäckten av störningar i det normala neurala innehållet av vasoaktiv intestinal polypeptid i tarmväggen vid både idiopatisk förstoppning och divertikelsjukdom verkade stödja hypotesen . Tre nyligen genomförda studier ifrågasatte dock sambandet förstoppning/divertikulos. I den första studien, som genomfördes i USA, studerade Peery et al. 2 014 personer som genomgick en screeningkoloskopi för kolorektalcancer och sedan utvärderade sitt kostintag och sina tarmrörelser med hjälp av ett frågeformulär. Totalt 878 patienter (41 %) noterades ha divertikulos på sin koloskopirapport. I motsats till vad man länge har trott fann författarna att ökad fiberkonsumtion ökade risken för divertikulos på ett dosberoende sätt. Efter justering för andra variabler som ålder, ras och kroppsmasseindex hade personer i den högsta kvartilen av totalt fiberintag en ökad prevalenskvot för divertikulos (1,30; 95 % KI, 1,13-1,50) jämfört med den lägsta kvartilen. Dessutom var frekventa tarmrörelser positivt associerade med divertikulos. I den andra studien, som genomfördes i Japan, studerade Yamada et al. 1 066 personer som genomgick koloskopi och analyserade tarmvanor och avföringens form. Efter justering för ålder och kön var förekomsten av förstoppning förknippad med en signifikant minskad sannolikhet för divertiklar (OR, 0,70; 95 % KI, 0,52-0,93). Vid bedömning av divertiklarnas placering var förekomsten av förstoppning förknippad med en signifikant minskad sannolikhet för vänstersidiga (OR, 0,39; 95 % CI, 0,16-0,93), men inte högersidiga (OR, 1,10; 95 % CI, 0,48-2,53), divertiklar. Dessutom var avföringens form inte relaterad till förekomsten eller frånvaron av divertiklar. I den sista studien, som genomfördes i Österrike av Braunschmid et al. , studerades 976 patienter som deltog i det landsomfattande screeningprogrammet för kolorektalcancer vid fyra medicinska centra mellan 2008 och 2009, och hos vilka divertikelsjukdom i kolon hittades hos 290 deltagare (30 %). Med hjälp av Agachan et al:s poängsystem för förstoppning fann författarna att medianvärdet för förstoppning hos patienter med divertikelsjukdom var 3 (intervall 0-18), vilket var jämförbart med patienter utan divertiklar (medianvärde 3, intervall 0-20) (p = 0,1073) .

Och även om patienturvalet kan ifrågasättas (det är ofta oklart om de studierna omfattade personer som hade divertikulos eller led av symtomatisk divertikelsjukdom), utmanar dessa studier konceptet att fiberfattig kost och förstoppning bidrar till utvecklingen av divertikulos och öppnar dörren till nya patofysiologiska koncept. Neuraldegeneration med åldern kan också bidra till förekomsten av divertikulos, eftersom flera studier tyder på en minskning av neuronerna i plexus myentericus och en minskning av myenteriska gliaceller och interstitiella celler av Cajal hos dessa personer. Denerveringsöverkänslighet har också rapporterats, och dessa avvikelser i tarmnerverna kan leda till okoordinerade sammandragningar och högt tryck, vilket leder till divertikulos. Den associerade muskelhypertrofin och de förändrade enteriska nerverna kan också vara ett resultat av en omformning av kolonarkitekturen efter en akut inflammation, eftersom många djurstudier har visat att dessa fynd är förknippade med muskelhypertrofi, onormal motilitet , visceral överkänslighet och förändrad neurokemisk kodning . Sådana förändringar kan förklara den vanliga utvecklingen av återkommande buksmärtor och störda tarmvanor efter akut divertikulit och upptäckten av visceral överkänslighet hos patienter med symtomatisk divertikelsjukdom .

Tabell 2 sammanfattar data från de viktigaste studierna som bedömer betydelsen av förstoppning för förekomsten av divertikulos och divertikelsjukdom.

Sammanfattning och slutsats

Divertikulos är ett vanligt tillstånd som ibland blir symtomatiskt och kan leda till allvarliga komplikationer. Dess prevalens är högre i västvärlden, men den ökar även i utvecklingsländerna. Den patofysiologiska hypotesen bakom divertikulos har förändrats under de senaste åren. Förstoppning anses inte längre vara den viktigaste orsaken till divertikulos, men vi måste ta hänsyn till att förekomsten av divertikulos troligen har ett multifaktoriellt ursprung, som sträcker sig från strukturella förändringar av tarmväggen till mikrobiell dysbios. De flesta mekanismer som leder till att divertikulosan uppstår har dock ännu inte klarlagts, och förekomsten eller kvarståendet av symtom är fortfarande ett aktivt debattområde. Vissa hypoteser har framförts, som sträcker sig från bakteriell överväxt till förekomsten av låggradig inflammation. Ytterligare studier behövs dock för att hjälpa till att belysa denna vanliga entitet.

Oppenbarhetsförklaring

Författarna förklarar att de inte har några intressekonflikter.

Författarkontakter

Artikel-/publikationsdetaljer

Copyright / Läkemedelsdosering / Ansvarsfriskrivning

Copyright: Alla rättigheter förbehållna. Ingen del av denna publikation får översättas till andra språk, reproduceras eller användas i någon form eller på något sätt, elektroniskt eller mekaniskt, inklusive fotokopiering, inspelning, mikrokopiering eller genom något system för lagring och hämtning av information, utan skriftligt tillstånd från utgivaren.
Läkemedelsdosering: Författarna och förlaget har gjort sitt yttersta för att se till att det val av läkemedel och den dosering som anges i denna text överensstämmer med aktuella rekommendationer och praxis vid tidpunkten för publiceringen. Med tanke på pågående forskning, förändringar i statliga bestämmelser och det ständiga flödet av information om läkemedelsbehandling och läkemedelsreaktioner uppmanas läsaren dock att kontrollera bipacksedeln för varje läkemedel för eventuella förändringar i indikationer och dosering och för tillagda varningar och försiktighetsåtgärder. Detta är särskilt viktigt när det rekommenderade medlet är ett nytt och/eller sällan använt läkemedel.
Disclaimer: Uttalandena, åsikterna och uppgifterna i denna publikation är enbart de enskilda författarnas och bidragsgivarnas och inte utgivarnas och redaktörernas. Förekomsten av annonser eller/och produktreferenser i publikationen är inte en garanti, ett stöd eller ett godkännande av de produkter eller tjänster som annonseras eller av deras effektivitet, kvalitet eller säkerhet. Utgivaren och redaktören/redaktörerna frånsäger sig allt ansvar för eventuella skador på personer eller egendom till följd av idéer, metoder, instruktioner eller produkter som det hänvisas till i innehållet eller annonser.