KONKLUSIONER

De viktigaste resultaten av den här studien är att 1) majoriteten av icke-insulinbehandlade diabetespatienter med typ 2-diabetes har högre plasma-blodglukosnivåer än vad som rekommenderas och/eller överdrivna glukosutflykter efter måltider; 2) höga postprandiala plasma-/blodglukosnivåer förekom också ofta när den långsiktiga glukoskontrollen var tillfredsställande (HbA1c <7.0 %). 3) Plasma-/blodglukosnivåerna under hela dagen är inte så starkt sammankopplade som man skulle kunna tro. 4) HbA1c är mer relaterat till preprandiala än postprandiala plasma-/blodglukosnivåer.

Dessa resultat har potentiella implikationer ur två olika perspektiv. För det första tyder de på att många diabetespatienter med till synes god metabolisk kontroll, vilket framgår av HbA1c-nivåer <7 % eller av fasteglukosvärden <6,6 mmol/l (<120 mg/dl), i själva verket har höga glukosnivåer efter måltider och/eller överdrivna glukosexkursioner i samband med måltiderna, vilket leder till oväntat höga plasmaglukosnivåer. Hos dessa personer kan man överväga att använda läkemedel som är särskilt effektiva när det gäller att dämpa de postprandiala glukosexkursionerna. För det andra visar de att övervakningen av glukoskontrollen och utvärderingen av behandlingens effektivitet inte kan begränsas till fasteglukos och/eller HbA1c. Både fasteglukos och HbA1c är nämligen dåliga indikatorer på glukosnivåer vid andra tidpunkter på dygnet, särskilt de som inträffar i det postprandiala tillståndet. I synnerhet ger preprandiala glukosnivåer och HbA1c ingen korrekt information om postprandiala glukostoppar. Om man strävar efter att kontrollera plasmaglukos inte bara i fastande tillstånd utan under hela dagen för att uppnå bättre metabolisk kontroll på lång sikt (HbA1c) och minimera risken för kroniska diabeteskomplikationer, kan glukosövervakningen inte begränsas till fastande eller preprandial glukos. Detta kan tyckas ganska självklart, men det är inte underbyggt av många rapporter. Å andra sidan överensstämmer våra uppgifter med resultat som visar att övervakning och korrigering av fasteglukos enbart förbättrar HbA1c endast delvis, som i UKPDS (1), medan övervakning och korrigering av glukosnivåer under hela dagen leder till en större minskning av HbA1c, som i DCCT (2) eller Kumamoto-studien (8). Faktum är att skillnaden i HbA1c hos patienter som genomgår konventionell och intensiv behandling var ∼1 % i UKPDS och ∼2 % i DCCT och Kumamoto-studien.

Resultaten av vår studie tyder på att glukosnivåerna i tillstånden efter frukost, före lunch, efter lunch, före middagen och efter middagen inte bara är en avdrift av fastande (före frukost) glukos utan är ett resultat av bukspottkörtelns β-cellers förmåga att reagera på glukosstimulering och perifera vävnaders förmåga att göra sig av med glukos efter måltider. Följaktligen kan kontrollen av glukosnivåerna under hela dagen endast uppnås med hjälp av specifika åtgärder som är inriktade på både fastande och icke-fastande glukosnivåer. Våra uppgifter tyder till exempel starkt på att majoriteten av patienter med typ 2-diabetes kan ha en insulinsekretion efter måltiderna som är otillräcklig för att hålla den cirkulerande glukosen inom det önskade intervallet. Denna otillräcklighet är troligen den viktigaste faktorn bakom överdrivna plasmaglukos-/blodglukosutslag efter måltider. Dessa personer kan dra nytta av läkemedel som kan förbättra det onormala insulinsvaret på glukos eller återställa det normala svaret.

Vi fann att HbA1c var bättre korrelerat med preprandiala än postprandiala glukosnivåer. Dessutom var preprandiala men inte postprandiala glukosnivåer oberoende prediktorer för HbA1c i multivariata analyser. Dessa resultat förklaras sannolikt av att fler timmar tillbringas i de interprandiala och nattliga perioderna än i de postprandiala faserna. Följaktligen är det genomsnittliga dagliga blodglukoset, som är den viktigaste faktorn för omfattningen av hemoglobinglykeringsprocessen, i högre grad en funktion av de interprandiala och nattliga glukosnivåerna än av glukosspikar efter måltiderna. Bedömningen av HbA1c ger därför dålig information om graden av glukoskontroll efter måltid. Å andra sidan var den genomsnittliga dagliga glukosnivån den starkaste korrelationen till HbA1c, vilket bekräftar att glykeringsprocessen är en funktion av den genomsnittliga exponeringen för högt glukos.

Fyndet att preprandiala glukosnivåer var relaterade till HbA1c i högre grad än postprandiala glukosnivåer står i strid med de resultat som rapporterades av Avignon et al. (3). Detta resultat överensstämmer dock med slutsatserna från en expertpanel som utsetts av American Diabetes Association för att granska de tillgängliga uppgifterna om postprandial glukos (9). Dessutom stämmer detta resultat överens med uppgifter från National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III som dokumenterar att HbA1c var högre hos personer med fastande men inte hyperglykemi efter utmaning jämfört med personer med isolerad hyperglykemi efter utmaning (10). Dessutom gav de flesta, men inte alla (11), kliniska studier som baserades på användning av läkemedel som riktar in sig på postprandial glukos, men som försummade den kortsiktiga effekten av dessa läkemedel och deras oförmåga att öka eller ge basala insulinnivåer, en minskning av postprandial glukos, men förändrade inte HbA1c väsentligt (12,13,14,15).

Nyligen genomförda studier tyder på att postprandiala glukosnivåer kan utöva en starkare skadlig effekt på det kardiovaskulära systemet än fasteglukosnivåer (16). Intressant nog var resultaten om makroangiopati begränsade när behandlingen av diabetes enbart syftade till att normalisera fasteglukos, som i UKPDS (1). Vårt resultat att HbA1c i huvudsak är beroende av preprandiala glukosnivåer kan förklara varför minskningen av HbA1c endast hade en marginell effekt på kardiovaskulära sjukdomar när endast fastande plasmaglukos/blodglukos kontrollerades, som i UKPDS (1) eller Veteran Administration Cooperative Study (17). Å andra sidan observerades ett bättre kardiovaskulärt utfall när även det postprandiala glukoset kontrollerades, som i Kumamoto-studien (8) eller DIGAMI-studien (Diabetes Mellitus and Insulin Glucose Infusion in Myocardial Infarction) (18). Det finns dessutom ett stort antal observationsstudier som utförts på diabetiker eller i den allmänna befolkningen och som dokumenterar att hyperglykemi efter challenger och, genom extrapolering, postprandial hyperglykemi är förknippade med en ökad kardiovaskulär risk (19,20,21,22). Dessutom stöder flera experimentella data tanken att postprandiala glukostoppar är skadliga för artärväggen (23,24,25,26). I detta avseende är det anmärkningsvärt att andra molekyler med proatherogena egenskaper är förhöjda i det postprandiella tillståndet (27).

Om de förmodade skadliga effekterna av postprandiell hyperglykemi är relaterade till den absoluta höjden av plasmaglukostoppen eller storleken på plasmaglukosutflykten efter måltiden är för närvarande svårt att ställa hypoteser om. Den första hypotesen verkar vara mer rimlig, så att samma plasmaglukosökning kan vara mindre skadlig när den överlagras av ett rättvist glukosvärde före måltiden. Den alternativa hypotesen kan dock inte uteslutas på förhand, och båda hypoteserna måste undersökas genom särskilda studier. Dessa studier bör klargöra om HbA1c kan representera hyperglykemi och alla dess skadliga effekter på ett uttömmande sätt och om postprandial hyperglykemi är en oberoende bidragande faktor i patogenesen för kroniska diabeteskomplikationer.

Den brist på starka korrelationer mellan HbA1c och glukosnivåer under en enda dag är ett indirekt bevis för att plasma-/blodglukosprofilen varierar från dag till dag och att 5-6 bestämningar av plasma-/blodglukos under en enda dag, även om de är mer informativa än en sporadisk fastebesiktning eller slumpmässig glukosbestämning, inte på ett adekvat sätt kan beskriva dagliga glukosprofiler som uppträder under en 8- till 10-veckorsperiod. Det finns faktiskt goda bevis för att flera glukosbestämningar under en period av flera veckor är bättre korrelerade med HbA1c än en enda eller några få glukosbestämningar på en enda dag (28). Våra uppgifter som samlats in hos patienter som ombads upprepa bedömningen av blodglukosprofilen flera gånger i hemmet under en period av en månad stämmer överens med en sådan slutsats.

I genomsnitt var den metabola kontrollen tillfredsställande hos de flesta av våra öppenvårdspatienter. Detta resultat stämmer överens med data som nyligen samlats in hos ∼20 000 typ 2-patienter som undersökts i en italiensk multicenterobservationsstudie. I denna studie var den genomsnittliga varaktigheten 8 år och det genomsnittliga HbA1c-värdet var 7,0 % (M. Velussi, personlig kommunikation). I detta avseende avviker de italienska typ 2-diabetikerna från de engelska patienterna i UKPDS, vars genomsnittliga HbA1c vid 9 år efter diagnosen var ∼8 % i intensivbehandlingsgruppen (1). Orsakerna till sådana skillnader är inte uppenbara, men skulle kunna inbegripa en större uppmärksamhet på postprandial glukos. Trots detta var HbA1c >7 % hos många av de försökspersoner som vi undersökte. Dessutom hade de flesta av dem glukosnivåer efter måltiderna som var >8,9 mmol/l (160 mg/dl), den övre gränsen för mål för postprandial glukos som anges av European Diabetes Policy Group (7). En betydande del av de icke-insulinbehandlade patienterna med typ 2-diabetes, av vilka många uppvisade en tillfredsställande HbA1c-nivå, hade alltså faktiskt dålig glukoskontroll efter måltiderna. Eftersom postprandial hyperglykemi är en oberoende riskfaktor för kardiovaskulär sjukdom vid typ 2-diabetes (16), verkar det motiverat med en särskild periodisk bedömning av postprandial glukos vid typ 2-diabetes, tillsammans med mätning av fasteglukos och HbA1c.

Patienter som behandlades med sulfonureider (ensamma eller i kombination med metformin) uppvisade en sämre metabolisk kontroll och mer markerade glukosexkursioner vid måltiderna i jämförelse med patienter som behandlades med enbart diet eller metformin. Resultatet är inte förvånande om man tar hänsyn till att dessa patienter hade en längre tid av diabetes och följaktligen befann sig i ett mer avancerat stadium av sjukdomen. UKPDS visade tydligt att den naturliga utvecklingen av typ 2-diabetes kännetecknas av en progressiv försämring av glukoskontrollen (1). Våra resultat dokumenterar dock också tydligt att de läkemedel som för närvarande används för behandling av typ 2-diabetes i de flesta fall inte uppnår målen för diabetesbehandlingen.

Och även om de ombads att följa sin vanliga kost den eller de dagar då studien genomfördes är det möjligt att de poliklinikpatienter som vi undersökte på diabetesmottagningen hade följt sin kost bättre än vanligt. Detta kan ha sänkt deras postprandiala glukostoppar och minskat korrelationen mellan postprandial glukos och HbA1c. Vi fann dock samstämmiga resultat hos öppenvårdspatienter som bedömde glukosprofiler i hemmet. Dessutom fann vi att de preprandiala glukosvärdena hade starkare samband med HbA1c än de postprandiala värdena när vi retrospektivt undersökte glukosprofilerna hos de patienter som regelbundet utförde blodglukosmätning i hemmet och visade upp sin glukosdagbok under de periodiska besöken på Verona Diabetes Clinic (M.M., B.E., opublicerade uppgifter). Dessa försökspersoner hade säkerligen inte följt sin kost noggrannare.

Slutsatsen är att glukosövervakning vid typ 2-diabetes verkar vara mer komplex än vad man tidigare trott, eftersom fastande plasmaglukos är ett ganska dåligt index för glukosnivåerna under hela dygnet. HbA1c verkar ge dålig information om postprandiala glukosnivåer, och det ger ingen information om glukosutflykter vid måltider. En anmärkningsvärd andel av typ 2-diabetiker har faktiskt dålig glukoskontroll i icke-fastande tillstånd, främst i den postprandiala perioden, även när HbA1c är tillfredsställande. Dessa personer kan dra nytta av läkemedel som är särskilt lämpade för att ge en mer fysiologisk insulinprofil efter måltiden. En uttömmande och heltäckande beskrivning av glukosnivåerna under hela dagen, med tanke på den risk som de kan medföra, bör därför bygga på övervakning inte bara av fasteglukos- och/eller HbA1c-nivåerna utan även av glukosnivåerna vid andra tidpunkter under dagen, särskilt under den postprandiala perioden. Blodglukosmätning i hemmet verkar vara lämplig för att uppfylla detta krav. Kontrollen av glukos i postprandialt läge är sannolikt användbar för att uppnå lägre HbA1c-värden. En striktare kontroll av det postprandiala glukoset kan också leda till ett bättre resultat vid typ 2-diabetes. Resultaten av interventionsstudier som är särskilt utformade för att ta itu med denna fråga inväntas.