METODS
Patienter i åldern 1-79 år rekryterades prospektivt till Marshfield Clinic i Marshfield, Wisconsin, om de sökte läkarvård för akut luftvägssjukdom under influensasäsongen. Patienterna var berättigade till influensatestning om de rapporterade feber, frossa eller hosta <120 timmar (5 dagar) i varaktighet. Före deltagandet utvärderades patienterna av en vårdgivare utan koppling till studien. Av etiska skäl begränsades studiedeltagandet till patienter som utvärderades och inte ordinerades antiviral behandling.
Efter skriftligt informerat samtycke samlade en forskningssamordnare in ett näs- eller nasofaryngealt svabbprov för influensatestning med hjälp av snabbt antigentest (under 2007-2008) och/eller realtidspolymerasekedjereaktion med omvänd transkription (RT-PCR) (alla säsonger). PCR med omvänd transkription utfördes lokalt med hjälp av primers och prober från Centers for Disease Control and Prevention . Resultaten från snabbtestet och RT-PCR var vanligtvis tillgängliga inom 4 respektive 24 timmar. Positiva snabbtest bekräftades med RT-PCR. Patienterna randomiserades till att få oseltamivir eller placebo i förhållandet 2:1, och behandlingen inleddes så snart som möjligt efter det första positiva resultatet.
Personer >88 pund fick en kapsel med 75 mg oseltamivir eller identisk placebo två gånger dagligen i 5 dagar (10 doser). Barn ≤88 pounds fick en flytande form av oseltamivir i en koncentration på 15 mg/mL eller placebo i standarddosen för vikt. Separata randomiseringstabeller användes för kapsel- och suspensionsformuleringar, och sekventiella nummer tilldelades slumpmässigt till aktivt läkemedel eller placebo i block om 6. Studieläkemedel bereddes i förväg enligt randomiseringstabellen och förmärktes med det sekventiella randomiseringsnumret. Följsamheten övervakades genom att deltagarna ombads att rapportera varje intagen dos när de fyllde i symtomrapporterna, som beskrivs nedan.
Olika svabbprover samlades in omedelbart före (dag 0) och dag 3 eller 4 efter studieläkemedelsstart. Få deltagare var kulturpositiva; därför använde vi RT-PCR-detektion för att approximera virusutsöndring, med erkännande av att viral nukleinsyra kan vara detekterbar i avsaknad av infektiöst virus.
Varje randomiserad deltagare (eller vårdnadshavare) fyllde i en symtomenkät varje morgon och kväll via telefon eller på ett säkert sätt online. Rapporteringen fortsatte under minst 7 dagar efter initiering av studieläkemedel eller tills symtomen hade försvunnit (upp till 14 dagar). Deltagarna fick en digital muntermometer och instruerades att mäta och registrera sin temperatur morgon och kväll. För varje rapporteringsperiod rapporterade deltagarna symtom på feber, hosta, trötthet, nästäppa, väsande andning, huvudvärk, muskelvärk och halsont på en skala från 0 (ingen) till 3 (svår). Symptompoängen varierade från 0 (inga symtom) till 24 (alla symtom allvarliga). Huvudvärk, halsont och muskelvärk bedömdes inte för barn i åldern <24 månader eftersom föräldrarna inte kunde identifiera dessa symtom på ett tillförlitligt sätt. Användning av avsvällande medel, antitussiva eller febernedsättande medel rapporterades dagligen.
Studien finansierades ursprungligen för en tvåårsperiod (2007-2008 och 2008-2009) med avsikten att rekrytera och randomisera 525 patienter. Denna urvalsstorlek beräknades ge 80 % effekt för att upptäcka en minskning av sjukdomstiden med 0,6 dagar och en minskning av virusutsöndringen med 1,2 dagar bland oseltamivir- jämfört med placebo-mottagare som inledde behandlingen 48-119 timmar efter sjukdomsdebuten. På grund av oförutsedda händelser förlängdes rekryteringen över fyra säsonger och den planerade provstorleken uppnåddes inte. Under den andra säsongen (2008-2009) avbröts rekryteringen i februari på grund av hög förekomst av oseltamivirresistenta influensavirus. Inskrivningar från 2008-2009 uteslöts från denna analys, och beskrivande resultat publicerades separat . Under 2009-2010 inträffade H1N1-pandemin i oktober-november innan studien var redo att rekrytera deltagare; influensan var nästan obefintlig efter det att rekryteringen till studien inleddes i början av december. Under 2010-2011 avbröts rekryteringen mitt under säsongen på grund av att finansieringen upphörde. Denna studie godkändes av Institutional Review Board vid Marshfield Clinic och registrerades på clinicaltrials.gov (NCT00555893).
Intention-to-treat-analys användes för att bedöma resultaten bland deltagare med RT-PCR-konfirmerad influensa som slumpmässigt tilldelades en behandlingsgrupp <120 timmar efter insjuknandet, tog ≥1 dos av den tilldelade medicinen och fyllde i ≥1 symtomundersökning. Alla analyser specificerades före avmaskering och stratifierades utifrån randomisering/läkemedelsinitiering i förhållande till sjukdomens längd: tidig behandling (sjukdomens längd <48 timmar) och sen behandling (sjukdomens längd 48-119 timmar). Kaplan-Meier-analyser genomfördes för att undersöka tiden till symtomupplösning och PCR-positivitet vid dag 3-4 efter randomisering. Symtomupplösning definierades som att den inträffade i början av den första 24-timmarsperioden under vilken den totala symtompoängen var ≤2 utan att något symtom bedömdes högre än lindrigt (symtompoäng ≤1). Definitionen av symtomlösning ändrades något, före analysen, från det ursprungliga protokollet, som inte tog hänsyn till den totala symtompoängen. Tiden till upplösning beräknades från tidpunkten för randomisering till symtomupplösning i 12-timmarsintervaller. Överlevnadskurvorna för varje behandlingsgrupp jämfördes med hjälp av log-rank-test, och jämförelser av överlevnad vid specifika tidpunkter gjordes med hjälp av metoder som beskrivs av Klein och Moeschberger . Händelser censurerades vid den senast rapporterade undersökningsperioden eller 14 dagar efter randomiseringen, beroende på vilket som inträffade först.
Prover för PCR-testning efter randomiseringen var inte tillgängliga för vissa deltagare (n = 16), och vissa (n = 4) hade tillhandahållit prover flera gånger mellan randomisering och dag 3-4 efter randomisering. För att utvärdera virusdetektion i de 2 behandlingsgrupperna undersökte vi den uppskattade sannolikheten för RT-PCR-positivitet dag 3-4 efter randomisering. Deltagarna tilldelades ett tid-till-händelse-värde på 3,5 om de hade ett negativt (misslyckat) eller positivt (censurerat) PCR-resultat på dag 3 eller 4. Sannolikheten för PCR-positivitet dag 3-4 beräknades utifrån överlevnadsfunktionen vid tidpunkt 3,5.
Behandlingens effekt på subjektiv symtomtyngd bedömdes med hjälp av en maximal och genomsnittlig svårighetsgrad. Medelvärde för svårighetsgrad beräknades för varje deltagare genom att summera värdena för symtomens svårighetsgrad för alla rapporteringsperioder från randomisering till och med den första perioden av symtomupplösning, dividerat med antalet rapporteringsperioder. Barn i åldern <24 månader (n = 5) uteslöts från analysen av sjukdomens svårighetsgrad eftersom de inte ombads rapportera alla symtom.