Varför åldras vi? När börjar vi åldras? Vad är åldersmarkören? Finns det en gräns för hur gamla vi kan bli? Dessa frågor har mänskligheten ofta funderat på under de senaste hundra åren. Trots de senaste framstegen inom molekylärbiologin och genetiken har de mysterier som styr människans livslängd ännu inte lösts.

Många teorier har föreslagits för att förklara åldrandeprocessen, men ingen av dem verkar vara helt tillfredsställande (1). De traditionella teorierna om åldrande menar att åldrande inte är en anpassning eller genetiskt programmerat. Moderna biologiska teorier om åldrande hos människor kan delas in i två huvudkategorier: programmerade teorier och teorier om skador eller fel. De programmerade teorierna innebär att åldrandet följer en biologisk tidtabell, kanske en fortsättning på den som reglerar barndomens tillväxt och utveckling. Denna reglering skulle vara beroende av förändringar i genuttrycket som påverkar de system som ansvarar för underhåll, reparation och försvarsreaktioner. Skade- eller felteorierna betonar miljöangrepp på levande organismer som framkallar kumulativa skador på olika nivåer som orsak till åldrande.

Den programmerade teorin har tre underkategorier: 1) Programmerad livslängd. Åldrande är resultatet av en sekventiell på- och avstängning av vissa gener, där senescens definieras som den tidpunkt då åldersassocierade brister manifesteras. Dr Davidovic et al diskuterar den genetiska instabilitetens roll i åldrandet och dynamiken i åldrandeprocessen (1). 2) Endokrin teori. Biologiska klockor verkar genom hormoner för att kontrollera åldrandet. Nya studier bekräftar att åldrandet är hormonellt reglerat och att den evolutionärt bevarade insulin/IGF-1-signalvägen (IIS) spelar en nyckelroll i den hormonella regleringen av åldrandet. Dr van Heemst diskuterar den potentiella mekanism som ligger till grund för IIS och åldrandeprocessen(2). 3) Immunologisk teori. Immunförsvaret är programmerat att försämras med tiden, vilket leder till ökad sårbarhet för infektionssjukdomar och därmed åldrande och död. Det är väldokumenterat att immunsystemets effektivitet når sin topp i puberteten och därefter gradvis minskar med stigande ålder. När man blir äldre förlorar t.ex. antikropparna sin effektivitet och färre nya sjukdomar kan bekämpas effektivt av kroppen, vilket orsakar cellulär stress och slutligen död (3). Ett dysreglerat immunsvar har faktiskt kopplats till kardiovaskulära sjukdomar, inflammation, Alzheimers sjukdom (AD) och cancer. Även om direkta orsakssamband inte har fastställts för alla dessa skadliga resultat har immunförsvaret åtminstone indirekt involverats (4).

Skade- eller felteorin omfattar 1) Slitage- och slitage-teorin. Celler och vävnader har vitala delar som slits ut vilket resulterar i åldrande. Liksom komponenterna i en åldrande bil slits delar av kroppen så småningom ut av upprepad användning, vilket dödar dem och därefter kroppen. Så slitageteorin om åldrande introducerades först av Dr. August Weismann, en tysk biolog, år 1882, den låter helt rimlig för många människor även idag, eftersom det är vad som händer med de flesta välkända saker runt omkring dem. 2) Teorin om levnadshastighet. Ju högre en organisms hastighet av syrebasalmetabolism är, desto kortare är dess livslängd (5). Teorin om åldrande med livshastighet är visserligen nyttig men inte helt tillräcklig för att förklara den maximala livslängden (6) Dr Rollo föreslår en modifierad version av Pearls teori om livshastighet med betoning på den hårda antagonismen mellan tillväxt (TOR) och stresstålighet (FOXO) (7). 3) Teorin om tvärbindning. Tvärbindningsteorin om åldrande föreslogs av Johan Bjorksten 1942 (8). Enligt denna teori skadar en ansamling av tvärbundna proteiner celler och vävnader, vilket bromsar de kroppsliga processerna som leder till åldrande. Nya studier visar att tvärbindningsreaktioner är inblandade i de åldersrelaterade förändringarna i de studerade proteinerna (9). 4) Teorin om fria radikaler. Denna teori, som först introducerades av dr Gerschman 1954, men som utvecklades av dr Denham Harman (10, 11), föreslår att superoxid och andra fria radikaler orsakar skador på cellens makromolekylära komponenter, vilket ger upphov till ackumulerade skador som gör att celler, och så småningom organ, slutar att fungera. Makromolekyler som nukleinsyror, lipider, sockerarter och proteiner är känsliga för angrepp av fria radikaler. Nukleinsyror kan få ytterligare bas- eller sockergrupper, brytas i en enkel- eller dubbelsträng i ryggraden och korslänka sig till andra molekyler. Kroppen har en del naturliga antioxidanter i form av enzymer som hjälper till att begränsa den farliga ansamlingen av dessa fria radikaler, utan vilka celldödsfrekvensen skulle öka kraftigt och den förväntade livslängden minska. Denna teori har stärkts av experiment där gnagare som fått antioxidanter fick en längre medellivslängd. För närvarande finns det dock vissa experimentella resultat som inte stämmer överens med detta tidiga förslag. Igor Afanas’evs översikt visar att signalering av reaktiva syrearter (ROS) troligen är den viktigaste enzymet/genvägen som är ansvarig för utvecklingen av cellsenescens och organismens åldrande och att ROS-signalering kan betraktas som en vidareutveckling av teorin om åldrande på grund av fria radikaler (12). 5) Teorin om somatisk DNA-skada. DNA-skador uppstår kontinuerligt i celler i levande organismer. Även om de flesta av dessa skador repareras ackumuleras vissa, eftersom DNA-polymeraserna och andra reparationsmekanismer inte kan korrigera defekter lika snabbt som de uppenbarligen produceras. Det finns särskilt bevis för att DNA-skador ackumuleras i icke-delande celler hos däggdjur. Genetiska mutationer uppstår och ackumuleras med stigande ålder, vilket leder till att cellerna försämras och fungerar dåligt. Särskilt skador på mitokondriellt DNA kan leda till mitokondriell dysfunktion. Därför är åldrandet ett resultat av skador på den genetiska integriteten hos kroppens celler.

Sedan 1930-talet har man funnit att begränsning av kalorier kan förlänga livslängden hos försöksdjur (13). Många studier har genomförts för att försöka klarlägga de bakomliggande mekanismerna. Vår kunskap är dock fortfarande begränsad på genetisk och molekylär nivå fram till 1990 (14). Nyligen har Michael Ristows grupp gett bevis för att denna effekt beror på ökad bildning av fria radikaler i mitokondrierna som orsakar en sekundär induktion av ökad antioxidantförsvarskapacitet (15). I detta specialnummer diskuterar Dr Shimokawa och Dr Trindade de senaste rönen om begränsning av kalorirelaterade gener eller molekyler i gnagarmodeller, särskilt om rollerna för transkriptionsfaktorerna fork head box O, AMP-aktiverat proteinkinas och sirtuiner (särskilt SIRT1) i effekterna av att begränsa kalorier hos gnagare (14).

Vissa neurologiska sjukdomar anses löpa en hög risk med stigande ålder, t.ex. Alzheimers sjukdom, som diagnostiseras hos personer över 65 år. Upptäckten av den molekylära grunden för de processer som är inblandade i deras patologi eller att skapa och studera modellsystem för åldrande kan hjälpa oss att bättre förstå åldrandeprocessen. I de tidiga stadierna är det vanligaste symtomet på Alzheimers sjukdom oförmåga att förvärva nya minnen. Nya studier visar att endogena neurala stamceller i hippocampus i den vuxna hjärnan kan vara inblandade i minnesfunktionen (16). Genomgående minskar den neurala stamcellsfunktionen i hippocampus med ökat åldrande (17), men orsakerna är fortfarande oklara. Det är välkänt att underhållet av telomerer tycks vara avgörande för att stamcellsfunktionen i organ med omfattande cellomsättning ska kunna bibehållas under lång tid (18). År 1961 teoretiserade dr Hayflick att de mänskliga cellernas förmåga att dela sig är begränsad till ungefär 50 gånger, varefter de helt enkelt slutar dela sig (Hayflick-gränsteorin om åldrande) (19). Enligt telomerteorin har det experimentellt visats att telomererna förkortas med varje successiv celldelning (20). Vissa celler, t.ex. ägg- och spermieceller, använder telomeras för att återställa telomererna i slutet av kromosomen, vilket säkerställer att cellerna kan fortsätta att reproducera sig och främja artens överlevnad. Men de flesta vuxna celler saknar denna förmåga. När telomererna når en kritisk längd slutar cellen att föröka sig i märkbar takt och dör därför, vilket så småningom leder till att hela organismen dör. Telomeras kan inte heller helt förhindra telomerförkortning efter omfattande stamcellsdelning, vilket ger en förmodad mekanism för den tidsmässiga gränsen för stamcellernas replikationshistoria och det efterföljande progressiva förfallet vid upprätthållandet av organhomeostasen vid hög ålder (18, 21). En nyligen genomförd studie visar att telomererna förkortas med åldern i neurala stamceller i hippocampus och att telomerasbristande möss uppvisar minskad neurogenes samt försämrad neuronal differentiering och neuritogenes (22). Sammantaget visar dessa resultat på kopplingen mellan hjärnans åldrande, neurala stamceller och neurologiska sjukdomar. Dr Taupin diskuterar sambandet mellan åldrande och neurogenes genom att betona den roll som vuxen neurogenes spelar i patogenesen för neurologiska sjukdomar (23).

Sammanfattningsvis, även om flera teorier om åldrande har föreslagits, finns det för närvarande ingen konsensus i denna fråga. Många av de föreslagna teorierna interagerar med varandra på ett komplext sätt. Genom att förstå och testa de befintliga och nya teorierna om åldrande kan det vara möjligt att främja ett framgångsrikt åldrande samt att förlänga mänsklighetens livslängd.