Fallbeskrivning

En sextonårig manlig tonåring fördes till vår avdelning med klagomål på ”irritabilitet, regressivt beteende, apati, gråt och skolk”. Vid utfrågning av hans föräldrar fick man veta att klagomålen har funnits under det senaste året. Patienten hade börjat visa ångest vid separation från sin mor, grät ofta och klagade över vaga smärtor, slöhet, glömska och minskad koncentrationsförmåga omväxlande med tankar som rusar, irritabilitet, anhedoni, distraherbarhet, minskad sömn och aptit. Talförmågan var nedsatt och han blev alltmer isolerad från sina jämnåriga kamrater. Han vägrade att gå i skolan och när han skickades dit skolkade han ofta. Hans föräldrar rapporterade att han ofta var upprörd, att han tillbringade sin fritid framför datorn och att han gjorde stora skulder på sina kreditkort när han köpte varor på nätet. Det fanns ingen tidigare historia av tvångsshopping eller köpstugor. Ungdomens premorbid personlighet beskrevs som extrovert, euthymisk och aktiv. Han var omtyckt av sina vänner även om den akademiska personalen rapporterade problem med uppmärksamhet från och med andra klass. Hans lärare rapporterade också om orolighet och impulsivitet som var särskilt framträdande på matematiklektionerna.

I undersökningen av det mentala tillståndet noterades försämrad uppmärksamhet, koncentration samt sömnlöshet, nedsatt arbets- och korttidsminne, elementära auditiva (dvs. knackning och ringning), olfaktoriska (dvs. bränt gummi, parfymer och tobak) och visuella hallucinationer (dvs. en vit, mansliknande skepnad, särskilt närvarande på kvällarna), samt passiva självmordstankar. Domedagsförmåga, abstrakt tänkande och verklighetstestning var nedsatt. Talet var hypofoniskt, tankeverksamheten var trög. Tankeinnehållet konstaterades vara utarmat och domineras av somatiska besvär, referensvideor, skuldkänslor och tankespridning. Humöret var avtrubbat och affekten var begränsad i omfång. Psykomotorisk aktivitet och aptit var nedsatt.

Patienten rapporterade att dessa besvär uppkommit under det senaste året och att hallucinationer tillkommit under de senaste tre månaderna. Under den senaste månaden uppstod referensvillor (dvs. att tro att andra tittar på och pratar om honom), skuldvillor (dvs. att han hade syndat och skulle straffas) och patienten rapporterade att hans tankar sändes ut så att andra kan läsa och förstå hans tankar. Det fanns ingen historia av användning av psykoaktiva substanser, hjärninflammation, användning av antipsykotika/antiemetika, exponering för kolmonoxid- eller organofosfatföreningar eller stressfaktorer. Patienten var inte vegetarian. Tidigare sjukdomshistoria och familjehistoria var okej när det gäller både psykopatologi och kroniska medicinska sjukdomar. Fysisk och neurologisk undersökning visade glossitis, ataxi, rigiditet i båda axlarna, kugghjulsrigiditet i vänster armbåge, bilaterala koordinationsproblem vid cerebellär undersökning, minskad svängning av armarna och maskerat ansikte. Rombergs tecken var närvarande även om inga tecken eller symtom på perifer neuropati kunde observeras. Utvärdering med The Extrapyramidal Symptom Rating Scale (ESRS) gav en poäng på 19, där punkterna bradykinesi och parkinsonism var positiva .

Elektroencefalografi, elektromyografi, somatosensoriskt framkallade potentialer, cerebrospinalvätskeanalys, kranial MRT, sköldkörtel- och leverfunktionstester, enzymer i bukspottkörteln, elektrolyter, parathormon, ceruloplasmin och helblodsräkning låg inom normala gränser. Hiv (ELISA) var negativt. Tjugofyra timmars kopparnivå i urinen låg inom normalområdet. En oftalmologisk undersökning uteslöt förekomsten av en Kayser Fleischer-ring. Ett perifert blodutstryk med Wrights färgning visade sig vara normalt. Endoskopi visade atrofi av magslemhinnan medan ett biopsiprov som togs under endoskopin visade på kolonisering med Helicobacter Pylori. Ett Schilling-test utfördes för att fastställa etiologin för vitamin B12-brist och det observerades att nivåerna av radioaktivt märkt vitamin B12 var låga både för steg I och II av testet, vilket ansågs återspegla malabsorption .

Psykometrisk testning med Beck Depression (BDI) och Anxiety Inventories (BAI) avslöjade poäng på 35 (Cut-off score = 17, svåra depressiva symtom) respektive 36 (utan kliniskt definierad cut-off score, även om den betecknar allvarlig ångest) . En utvärdering med den turkiska versionen av Young Mania Rating Scale (YMRS), som inte har något kliniskt fastställt gränsvärde, gav ett resultat på 13 . Psykotiska symtom utvärderades med Positive and Negative Syndrome Scale och patienten fick 20, 23 och 56 poäng för de positiva, negativa och allmänna psykopatologiska underskalorna (totalt 99) . Vitamin B 12-nivåerna visade sig vara 166 ng/mL vid två efterföljande tester efter 6-8 timmars fasta med immunoassaymetod via Advia Centaur XTTM (normal 197-400 ng/mL) medan folat- och transkobalaminnivåerna var normala. Hemoglobin var 10 g/dL (normalt 14-18 g/dL) och MCV var 98 fL (normalt 80-100 fL). Benmärgsundersökningen avslöjade inga megaloblastiska förändringar.

Som ett resultat av anamnesen och utvärderingarna och med tanke på att de psykotiska symtomen överlagrades av affektiva och ångestfyllda symtom diagnostiserades patienten med humörstörning med blandade, psykotiska drag på grund av B12-vitaminbrist enligt DSM-IV-TR-kriterierna, och risperidon 0,5 mg/dygn och intramuskulärt B12-vitamin 500 mcg/dygn påbörjades som behandling . Risperidon valdes eftersom det är ett av de vanligaste atypiska antipsykotika som används för behandling av psykoser, genomgripande utvecklingsstörningar, mental retardation, humörstörningar och störande beteendestörningar hos barn och ungdomar och eftersom det inte har någon känd interaktion med vitamin B12. Det vanliga dosintervallet för risperidon för akut psykos och humörstörning rapporteras vara 2-8 mg/dag medan vi har startat risperidon vid 0,5 mg/dag för att hjälpa till att stabilisera patienten medan den medicinska utredningen och behandlingarna slutfördes . Vitamin B12 var det enda vitamintillskott som påbörjades.

Till samma tid remitterades patienten för behandling av Helicobacter pylori och ordinerades klaritromycin 1000 mg/dag, lansoprazol 60 mg/dag och amoxicillin 2000 mg/dag. Ett uppföljningsbesök den andra veckan visade att inga psykotiska drag förekom, Rombergs tecken var negativt och att cerebellära tester var inom normala gränser. Extrapyramidala symtom hade minskat. Både patienten och hans mor rapporterade att apati, gråt, regressivt beteende och skolk minskade. En utvärdering med BDI och BAI visade resultat på 9 respektive 15, medan utvärdering med ESRS och YMRS gav ett resultat på 3 för båda. PANSS-poäng för positiva, negativa och allmänna psykopatologiska subskalor var 13, 15 respektive 36 (totalt 64). Vitamin B12-nivåerna uppmättes vid detta besök till 595 ng/mL. Vid den andra veckan stoppades risperidon och den parenterala vitamin B12-behandlingen fortsatte med månatliga injektioner i tre månader. Tidsförloppet för förändringar i BDI, BAI, PANSS och dess underskalor, YMRS och ESRS enligt vitamin B12-nivåerna illustreras i figur Figur Figur11.

En uppföljande endoskopi och biopsi vid den första månaden visade att H. pylori var utrotade från magslemhinnan. Patienten följdes i ytterligare 6 månader med månatliga intervaller och de psykiatriska symtomen återkom inte vid den senaste utvärderingen.

Denna studie rapporterar ett fall av B12-vitaminbrist hos en tonåring som presenterade blandade symtom på humörstörning med psykotiska drag samt extrapyramidala symtom och dess svar på B12-vitaminbehandling. Även om samtidig administrering av risperidon hos vår patient kan betraktas som en begränsning mot bakgrund av rapporter om förbättring av psykotiska symtom redan under den första veckan, kan det faktum att den administrerade dosen på 0,5 mg/dag var lägre än de doser som rekommenderas för att kontrollera akut psykos och humörstörningar stödja den gynnsamma effekten av behandling med vitamin B12 . Förloppet av förbättring av psykometriska mått med förändringar i vitamin B12-nivåerna kan också stödja denna hypotes (figur11).

Hittills har det bara funnits en fallrapport om psykotiska störningar, återigen tillsammans med extrapyramidala symtom i samband med vitamin B12- och folatbrist hos en tolvårig manlig tonåring, och detta fall rapporterades också från Turkiet . Det tidsmässiga förloppet och svaret på behandlingen samt symtominnehållet hos den patient som Dogan och medarbetare rapporterade verkar likna vår patient, och även om folatnivåerna hos vår patient var inom normala gränser kan man hävda att B12-vitaminbrist kan ha maskerat samtidig folatbrist hos vår patient.

Det är också oklart varför B12-vitaminbrist leder till framträdande neuropsykologiska symtom hos vissa patienter och inte hos andra. C677T-polymorfism i metylen-tetrahydrofolatreduktas-genen (MTHFR), som har en förhöjd prevalens i Medelhavsländerna, kan skydda patienter som är defekta för vitamin B12-nivåer mot uppkomsten av hematologiska symtom och homozygositet för denna gen kan vara förhöjd i turkiska befolkningar, särskilt från östra Turkiet .

Ett annat intressant särdrag hos både vår patient och den som rapporterats av Dogan och kollegor tycks vara de framträdande extrapyramidala symtomen i presentationen. Detta kan bero på att neurologiska och hematologiska symtom är åtskilda, förmodligen på grund av MTHFR-polymorfism eller alternativt kan det bero på förändringar i basala ganglier, särskilt globus pallidus som observerats i Methly-malonic academia . Man kan också anta att patienter med mindre allvarliga mutationer av metyl-malonyl-coA-mutas kan vara symtomfria till en början och att minskad aktivitet av enzymet, kanske i situationer med B12-vitaminbrist, kan leda till förändringar i de basala ganglierna . Det kan också vara slående att både vår patient och de andra två fallen av vitamin B12-brist med extrapyramidala symtom är män . Även om bristen på utvärdering av volymer av basala ganglier hos vår patient också kan vara en begränsning av vår studie, kan man säga att framtida studier som utvärderar volymer av basala ganglier hos patienter med B12-vitaminbrist behövs.

Patofysiologin bakom extrapyramidala symtom hos patienter med B12-vitaminbrist är långt ifrån klarlagd, även om det finns vissa indirekta bevis. För det första är S-Adenosylmethionin (SAM) i kolöverföringsmetabolismen den enda metyldonatorn i det centrala nervsystemet och knockoutmöss för MTHFR-enzymet har rapporterats ha minskat SAM, global DNA-hypometylering och cerebellär patologi . För det andra är cystein, som är en prekursor för den viktigaste intracellulära redoxbufferten glutation, en nedbrytningsprodukt av homocystein och därmed av kolöverföringsmetabolismen. Neuronerna saknar denna väg och är beroende av glia för produktionen, vilket gör dem mer mottagliga för oxidativa skador . Fakta om att MDA (malondialdehyd) är ett mått på lipidperoxidation i membranen och att MMA (metylmalonakademin) är ett medfött fel i ämnesomsättningen som vanligen uppvisar akuta extrapyramidala symtom hos spädbarn och som ibland reagerar på behandling med B12-vitamin, talar också för att B12-vitamin är viktigt för att förebygga oxidativ skada, kanske särskilt för dopaminerga neuroner . För det tredje är MTHFR också inblandat i ämnesomsättningen av tetrahydrobiopterin, som krävs för syntesen av dopamin och serotonin. Det verkar också direkt på specifika membranreceptorer för att frigöra monoaminneurotransmittorer samt har specifika skyddande antioxidativa effekter på dopaminneuroner . Dopamin stimulerar också metylering av fosfolipider i neuronala membran och denna reaktion är beroende av folatvägen med ett enda kol, vilket understryker betydelsen av förhållandet mellan dopaminerga neurotransmissioner och metabolism med ett enda kol . Slutligen kan de kolinerga synapserna också vara involverade i patofysiologin eftersom kolinsyntesen är beroende av SAM . Globus pallidus bland de basala ganglierna kan vara särskilt sårbar för dessa patofysiologiska mekanismer . Oavsett vilken patofysiologisk mekanism som är inblandad behövs ytterligare studier med större urval för att fastställa prevalensen av extrapyramidala symtom hos B 12-vitaminbristpatienter från olika ålderskohorter.