Kommentar
Early Onset Absence Epilepsy: 1 av 10 fall orsakas av GLUT1-brist.
Arsov T, Mullen SA, Damiano JA, Lawrence KM, Huh LL, Nolan M, Young H, Thouin A, Dahl HM, Berkovic SF, Crompton DE, Sadleir LG, Scheffer IE. Epilepsia2012;53:e204-e207
Glukostransportör 1 (GLUT1)-brist orsakad av mutationer i SLC2A1 är en alltmer erkänd orsak till genetisk generaliserad epilepsi. Vi har tidigare rapporterat att > 10 % (4/34) av en kohort med tidig begynnande frånvaroepilepsi (EOAE) hade GLUT1-brist. I denna studie används en ny kohort av 55 patienter med EOAE för att bekräfta det resultatet. Patienter med typiska frånvaroanfall som började före 4 års ålder undersöktes för mutationer eller deletioner i Solute carrier family 2 (facilitated glucose transporter), member 1 (SLC2A1). Alla hade generaliserade spikvågor på elektroencefalografi (EEG). De med toniska och/eller atoniska anfall uteslöts. Mutationer hittades i 7 (13 %) av 55 fall, inklusive fem missense-mutationer, en inframe-deletion som leder till förlust av en enda aminosyra och en deletion som sträcker sig över två exoner. I båda studierna har 11 (12 %) av 89 probands med EOAE GLUT1-brist. Med tanke på de stora konsekvenserna för behandling och genetisk rådgivning bekräftar denna studie att mutationsanalys av SLC2A1 starkt bör övervägas vid EOAE.
Främtidigt insjuknande i frånvaroepilepsi (EOAE), eller insjuknande i frånvaroanfall vid en ålder under 4 år, kan skilja sig från klassisk frånvaroepilepsi i barndomen (1). Anfallen kan vara mer atypiska och kräva antikonvulsiva läkemedel i polyfarmaci (2). Även om det är mindre vanligt än typisk frånvaroepilepsi hos barn kan barn med EOAE utgöra en betydande del av en remitterande pediatrisk epilepsipraktik.
Nyligen framkomna bevis har föreslagit att vissa patienter med EOAE kan ha GLUT1 (glukostransportör 1)-brist som orsak till sin epilepsi (3-5). Även om detta koncept har vunnit i popularitet under de senaste åren, föreslogs det först formellt som en möjlighet av dr Larry Hirsch i en ledare (6). Dr Arsov och gruppen från Epilepsy Research Centre vid University of Melbourne har varit de viktigaste forskarna som har bidragit till denna utvecklande GLUT1-historia sedan 2009, med nästan årliga publikationer som kopplar samman de två tillstånden (3-5).
Spektrumet av GLUT1-brist fortsätter att expandera snabbt, till stor del delvis på grund av den utbredda tillgängligheten av det genetiska testet SLC2A1 (solute carrier family 2, member 1). Detta serumtest är förvisso enklare att få fram än den mer besvärliga lumbalpunktion som tidigare krävdes för att ställa diagnos. Som ett resultat av detta har GLUT1 nyligen förknippats med andra tillstånd än epilepsi, bland annat paroxysmal ansträngningsdyskinesi, alternerande hemiplegi hos barn, hemolytisk anemi och paroxysmal koreoathetos med spasticitet (7).
År 2009 inledde Suls och kollegor sitt arbete med att rapportera resultaten av screening av 34 barn med EOAE. De identifierade 4 (12 %) med GLUT1-brist i åldrarna 7 till 28 år (3). Året därpå publicerades sedan två familjer bestående av 15 personer med SLC2A1, varav 10 hade epilepsi av frånvarotyp (4). Denna aktuella publikation i Epilepsia av samma grupp syftade till att bekräfta resultaten från 2009 års studie och fastställa förekomsten av SLC2A1-mutationer i en annan, något större (55 patienter) kohort med EOAE (5).
Förvånansvärt nog var resultaten nästan identiska med 7 av 55 (13 %) som hade SLC2A1-mutationer som en orsak till sin EOAE. Sex av 7 var män och debuten var typiskt 2 till 3 års ålder. Begränsad information lämnades om eventuella kliniska särdrag som kan ha gett en ledtråd till diagnosen GLUT1, t.ex. känslighet för kolhydrater; dock sågs förekomst av intellektuell funktionsnedsättning hos hälften, rörelsestörning hos en och ett CSF/plasmaglukosförhållande < 0,45 hos ingen.
Kombinerar man de båda EOAE-studierna från Australiensgruppen, så fann man att 11 av 89 (12 %) med EOAE hade GLUT1-brist (3, 5). Detta är ganska slående, och jag håller med om deras uttalande att dessa fynd kan ha ”stora konsekvenser för behandling och genetisk rådgivning” (5). Med erkännande av att det finns en viss kontrovers om denna prevalens på 10 % – en italiensk multicenterserie fann nyligen ingen med SLC2A1-mutationer i en kohort av 84 barn – verkar det fortfarande motiverat att överväga att testa alla patienter med EOAE på grund av den låga risken och den potentiellt höga avkastningen (8).
Vad som kanske var den största besvikelsen var det låga genomförandet av kosthantering för dessa barn, trots att författarna på lämpligt sätt i sina diskussioner anger att ”den ketogena kosten är den bästa behandlingen för GLUT1-encefalopati” (3) och ”tidigare övervägande av den ketogena kosten kan leda till anfallskontroll och förbättrat kognitivt resultat” (5). I alla tre serier tillsammans behandlades endast 4 av 21 (19 %) med frånvaroepilepsi med ketogen diet (3-5).
Sju barn i dessa serier rapporterades fortfarande ha frånvaroanfall trots ibland ”flera mediciner”, men de fick ändå inte den allmänt erkända behandlingen av förstahandsval. Det anges inte varför kostbehandling inte utnyttjades, så kanske några föräldrar eller försökspersoner vägrade eller så var kosten inte genomförbar av ekonomiska eller logistiska skäl. Kosthantering kan vara till stor hjälp vid frånvaroepilepsi (antingen EOAE eller mer klassiska fall) och bör diskuteras närhelst en patient (barn eller vuxen) blir läkemedelsresistent, särskilt för dem med GLUT1-brist (9).
De närmaste åren kommer att bli mycket intressanta inom området för GLUT1-brist. Vilka andra epilepsier kommer att avslöjas som eventuellt beror på GLUT1? Kommer andra paroxysmala neurologiska tillstånd – såsom migrän, multipel skleros eller mitokondriella sjukdomar – att i vissa fall ha ett etiologiskt samband med denna mutation i takt med att det genetiska testet för SLC2A1 blir mer allmänt tillgängligt och billigare? Slutligen, skulle ett positivt SLC2A1-resultat, som identifieras tidigt hos ett barn med epilepsi, leda till förstahandsanvändning av ketogen kost? Detta skulle vara logiskt och på många sätt kanske den enda anledningen till att testa SLC2A1. Om det naturliga förloppet av dessa epilepsiformer skulle förbättras genom en sådan tidig kosthantering kan detta genetiska test få viktiga konsekvenser.